КЛИНИЧЕСКАЯ МОРФОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ

Печень - непарный орган массой 1300-1800 г. Она расположена под диафрагмой в правом верхнем квадранте живота. На нижней, висцеральной ее поверхности определяется короткая поперечная глубокая бороздка - ворота печени. В области ворот находятся печеночная артерия, воротная вена, желчный и лимфатический протоки.

Наиболее распространено деление органа на правую и левую доли, которые в свою очередь состоят из сегментов. Всего насчитывается 8 сегментов. К каждому из них подходят ветви воротной вены, печеночной артерии, а выходят желчный проток и печеночная вена.

На нижней поверхности печени, примыкающей к воротам, расположена небольшая хвостатая доля (спигелиева). Она соответствует первому сегменту.

Более 60% печени составляют гепатоциты. Около 15-20% клеточного состава - эндотелиальные клетки. Остальное падает на протоковые, соединительнотканные и иные клетки.

В эксперименте удаление части печени ведет к быстрой регенерации этого участка. Так, например, удаление 2/3 печени крысы ведет к восстановлению ее прежних размеров всего за несколько дней. Однако полное восстановление печени ad integrum, по-видимому, возможно при удалении не более 10% массы органа (Bucher N. et al„ 1979).

В последние годы резко увеличилось число резекций печени. Установлено, что если хвостатая доля остается неповрежденной, то регенерация печени протекает быстрее (Foucou В. et al., 1983; Soyeux Н. et al., 1984, и др.).

В последние годы накопились материалы, существенно углубляющие представление о структуре печени [Мусил Я., 1985; Rappoport А., 1976; French S., Davies P., 1975, и др.].

Основу структуры печени составляет долька, которая формируется из клеток, в первую очередь гепатоцитов. Центр печеночной дольки - печеночная вена; радиально от нее располагаются гепатоциты, образуя балки. На периферии дольки, примыкая к ней, находится портальное поле с разветвлениями воротной вены, печеночной артерии и мельчайшим желчным протоком.

Распределение ферментов в различных отделах печени неодинаково. Так, по данным Е. Schmidt и F. Schmidt (1982), при преимущественном поражении центральных отделов дольки (острый алкогольный гепатит и особенно острый венозный застой) в сыворотке крови нарастает активность глутаматдегидрогеназы, при преимущественном поражении портальных трактов и прилегающих отделов печеночной дольки (острый вирусный гепатит и хронический активный гепатит) в первую очередь повышается активность аминотрансфераз.

Функциональная морфология гепатоцита

В гепатоците различают васкулярный полюс, в котором при помощи микроворсин осуществляется эндоцитоз (захват веществ извне и введение их в клетку) и экзоцитоз, и билиарный полюс, где при помощи микроворсин происходит выделение веществ из клетки.

Клетка состоит из оболочки, цитоплазмы и внутриклеточных структур - органоидов. Обычно в центральной части клетки расположено ядро (рис. 1).

• Оболочка клетки (цитоплазматическая мембрана) [показать]

  Отдел мембраны, прилегающий к синусу, занимает 40-50% поверхности всей оболочки. Мембрана высокоактивна в отношении избирательного переноса веществ из крови в гепатоцит, а также из гепатоцита в кровь. Контакт между двумя соседними гепатоцитами осуществляется при помощи латеральной мембраны, занимающей 30-40% поверхности клетки. Большое количество щелей в этой мембране способствует обмену веществ между двумя соседними гепатоцитами.

  В сторону желчных ходов обращена канальцевая мембрана, занимающая около 10% поверхности клетки. Мембрана образует большое количество выростов, особенно богатых щелочной фосфатазой, γ-глутамилтрансферазой и 5-нуклеотидазой, получившими вследствие этого название мембранозависимых ферментов. Ферменты обнаруживаются в различных органоидах и отделах клеток. Большинство ферментов локализуется преимущественно в определенных отделах гепатоцита.

• Цитоплазма (цитозоль, гиалоплазма) [показать]

  Цитоплазма (цитозоль, гиалоплазма) составляет большую часть клетки и содержит различные органоиды, в частности пластинчатый комплекс (тельца Гольджи).

  В цитоплазме обнаруживаются следующие ферменты: аланинаминотрансфераза (АлАТ); часть фермента аспартатаминотрансфераза (АсАТ); лактатдегидрогеназа (ЛДГ); сорбит-дегидрогеназа (СДГ); или L-идитолдегидрогеназа; орнитин-карбамоилтрансфераза (ОКТ); часть фермента аргиназа (Apr); часть фермента алкогольдегидрогеназа (АлДГ); γ-глутамилтрансфераза или γ-глутамилтранспептидаза (ГГТФ или ГГТП); фруктозобисфосфат-альдолаза (АЛД), глутатионтрансфераза.

• Митохондрии [показать]

  Митохондрии размещены в основном около ядра и в зоне гранулярного эндоплазматического ретикулума у васкулярного полюса гепатоцита. Они производят основную энергию, необходимую для жизнедеятельности клетки. Гепатоцит особенно богат митохондриями; количество их в одной клетке достигает тысячи. В них осуществляются в значительной мере цикл Кребса, окислительное фосфорилирование и окисление жирных кислот. Клинические наблюдения над колебаниями активности глутаматдегидрогеназы дают основание предполагать прямую связь части митохондрий с пребилиарными образованиями клетки.

  

  Ферменты, сосредоточенные в основном в митохондриях: часть фермента аспартатаминотрансфераза (АсАТ), глутаматдегидрогеназа (ГлДГ), часть фермента алкогольдегидрогеназа (АлДГ), карбамоилфосфатсинтетаза (КФС), орнитин-транскарбамилаза (ОТК).

  До последнего времени информация по расположению ферментов внутри клетки находила применение обычно лишь в чисто диагностическом плане. Сейчас эти данные начали использовать для объяснения патогенеза отдельных синдромов. Такой подход оказался очень плодотворным при расшифровке синдрома Рея, который возникает преимущественно у детей до 10 лет под влиянием вирусных инфекций (ветряная оспа, грипп и др.) и интоксикаций (в первую очередь афлотоксином, возможно, ацетилсалициловой кислотой) и представляет собой своеобразный вариант острого жирового гепатоза с развитием тяжелых форм портально-печеночной недостаточности. Обнаружено избирательное поражение митохондрий гепатоцитов с нарушением митохондриального отрезка преобразования мочевины. Блокада двух ферментов цикла мочевины - орнитиновой транскарбамилазы и карбамоилфосфатсинтетазы - ведет к исчезновению цитруллина в печени. Таким образом, возникает перерыв последовательных преобразований в цепи аммиак - мочевина. Крайне резко возрастает концентрация аммиака сыворотки крови. Обычно при этом заболевании наблюдается тяжелая энцефалопатия, нередко регистрируется гипогликемия и рвота.

  В противоположность синдрому Рея при печеночноклеточной коме в основном подавляется активность внемитохондриальных ферментов, участвующих в цикле преобразования мочевины: аргининсукцинатсинтетазы, аргининсукциназы и аргиназы (рис. 2).

• Эндоплазматический ретикулум, или цитоплазматическая (эндоплазматическая) сеть [показать]

  Важную роль в гепатоците играет эндоплазматический ретикулум, представляя собой основное средство внутриклеточного транспорта. Включает в себя гранулярную (зернистую) и гладкую части. Здесь же синтезируются и накапливаются белки. Считается, что эта система очень чувствительна к внешним воздействиям, но в клинической практике нередко наблюдается значительная резистентность ко многим острым и большая чувстительность к длительным тяжелым патологическим процессам (цирроз печени и др.).

  • "микросомы" или "микросомная фракция" [показать]

    Специального обсуждения заслуживает термин "микросомы" или "микросомная фракция". По современным представлениям, к микросомам относят фрагменты мембран эндоплазматической сети, как гладкой, так и гранулярной. С момента четкого выделения двух видов эндоплазматической сети (см. ниже) несколько аморфные представления о микросомах, казалось, должны были бы в значительной мере потерять свое значение. Однако по традиции этот термин продолжают достаточно широко использовать в клинической практике. Так, выделяют премикросомальную, микросомальную и постмикросомальную желтуху, подразумевая под ними нарушения пигментного обмена до или после преобразований билирубина в гладком эндоплазматическом ретикулуме, т. е. желтуху, протекающую преимущественно с повышением в сыворотке крови концентрации билирубина, еще не подвергавшегося конъюгации, с повышением концентрации конъюгированного (прямого) билирубина и гипербилирубинемии, а также желтухи, прямо связанные с нарушением конъюгации билирубина.

  • Гранулярный (зернистый) эндоплазматический ретикулум, или зернистая цитоплазматическая сеть. Рибосомы [показать]

    Гранулярный эндоплазматический ретикулум расположен в основном вокруг ядра и митохондрий. Основу зернистой цитоплазматической сети составляют цистерны, наружная поверхность которых усеяна рибосомами. В них образуются плазмопротеины, за исключением иммуноглобулинов. Синтезируемые белки, в первую очередь альбумины и фибриноген, и большая часть глобулинов через пластинчатый аппарат Гольджи выводятся из гепатоцитов в кровь. Здесь же синтезируются и основные факторы свертывания крови.

    Ферменты, сосредоточенные преимущественно в гранулярном эндоплазматическом ретикулуме: холинэстераза (ХЭ), холестерол-лецитин - ацилтрансфераза.

  • Гладкий эндоплазматический ретикулум, или гладкая цитоплазматическая сеть [показать]

    Гладкий эндоплазматический ретикулум, или гладкая цитоплазматическая сеть, расположен вокруг ядра и митохондрий и около билиарного полюса гепатоцита. В нем осуществляются биотрансформация и конъюгация как веществ эндогенного происхождения, так и чужеродных для организма соединений (ксенобиотиков). С деятельностью этого органоида в значительной мере связано образование и накопление гликогена. Предполагается, что преимущественно здесь же осуществляется детоксикационная функция печени. В частности, в этих органоидах происходит конъюгация (соединение) токсических веществ с глюкуроновой кислотой, таким путем вещества из жирорастворимых переходят в водорастворимые. Здесь, в частности, осуществляется конъюгация билирубина. Предполагается, что цитохром Р-450, играющий важную роль в преобразовании лекарств и иных ксенобиотиков, в основном сосредоточен в этой фракции. Индикатором Р-450 служит антипириновая проба. Белковая часть глико- и липопротеидов образуется в гранулярном эндоплазматическом ретикулуме и поступает в гладкий эндоплазматический ретикулум, где используется для синтеза этих сложных белков. В этом процессе участвует также пластинчатый комплекс.

    В гладком эндоплазматическом ретикулуме обнаруживают глюкозо-6-фосфатазу, билирубингликозилтрансферазу (УДФ-глюкуронилтрансферазу).

• Пластинчатый комплекс (аппарат Гольджи) [показать]

  Пластинчатый комплекс (аппарат Гольджи) частично с помощью лизосом осуществляет транспорт из клетки ряда веществ, образующихся в эндоплазматическом ретикулуме. Часть этих веществ претерпевает во время транспортировки существенные преобразования. В частности, под влиянием гликозилтрансфераз к молекулам белка присоединяются углеводные комплексы. Таким путем синтезируется часть гликопротеидов или гликозаминогликанов.

  Ферменты, сосредоточенные в пластинчатом комплексе, пока в сыворотке крови обычными методами не обнаружены.

• Лизосомы [показать]

  Лизосомы - мембранные пузырьки, богаты кислыми гидролазами, осуществляющими расщепление крупных молекул как внутри-, так и внеклеточного происхождения. Такая судьба, в частности, ожидает нередко и бактерии, внедрившиеся в гепатоцит. Лизосомы тесно связаны с пластинчатым комплексом, часто расположены вблизи билиарного полюса, участвуют в секреции желчи. При обычно врожденном нарушении ферментных систем лизосом искажаются нормальные превращения (катаболизм) ряда липидов и гликогена. В случае подобных нарушений эти вещества начинают накапливаться в клетках, вызывая ряд заболеваний, в частности болезнь Гоше, связанную с врожденной недостаточностью лизосомного фермента глюкозилцерамид-β-глюкозидазы (Р - glc). Велика заинтересованность лизосом в патологических процессах при болезни Вильсона - Коновалова.

  Резкие изменения pH среды и повреждения лизосом могут приводить к активации гидролаз и разрушению клетки. Таковы, в частности, элементы патогенеза субмассивных и массивных некрозов печени.

  Ферменты, сосредоточенные в основном в лизосомах: кислая фосфатаза, катепсин D, β-глюкуронидаза, β-гексозаминидаза, α-глюкозидаза, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза.

• Микроворсинки билиарного полюса гепатоцита [показать]

  Микроворсинки билиарного полюса гепатоцита формируют истоки желчных канальцев, играют важную роль в выведении продуктов жизнедеятельности гепатоцитов.

  Ферменты, сосредоточенные в основном в микроворсинках: щелочная фосфатаза (ЩФ), 5-нуклеотидаза (5-НТ), аланинаминопептидаза (ААП), γ-глутамилтрансфераза или γ-глутамилтранспептидаза (часть ее сосредоточена в цитоплазме).

Взаимоотношения желчных капилляров (канальцев) и микроворсинок играют важную роль в нормальной секреции желчи. Стенки желчного капилляра образованы канальцевыми отделами мембран гепатоцитов. От места появления эпителия желчного хода и формирования таким путем самостоятельной стенки желчного канала этот отрезок желчевыводящих путей называется мельчайшим желчным протоком.

Механизм секреции желчи

Конъюгированный билирубин секретируется гепатоцитом в желчный капилляр (каналец). Секреция осуществляется в зоне микроворсинок, к мембранам которых очень близко прилегают лизосомы и аппарат Гольджи. По современным воззрениям, желчные канальцы, микроворсинки, прилегающие к ним лизосомы и пластинчатый комплекс составляют желчьсекретирующий аппарат. Этот аппарат секретирует билирубин, холестерин, желчные кислоты, электролиты, воду и другие компоненты желчи. Характерной особенностью желчного канальца является его полная изоляция от кровеносных капилляров.

Тонкий механизм секреции желчи предусматривает выделение холестерина, желчных кислот и пигментов, а также фосфолипидов (в основном лецитина) в виде специфического макромолекулярного комплекса, или желчной мицеллы. Соотношение этих четырех основных компонентов, составляющих мицеллу, в нормальных условиях достаточно постоянно и обеспечивает растворимость компонентов. Ведь холестерин почти нерастворим в воде, плохо растворим в растворе желчных солей, но сочетание желчных кислот и лецитина резко повышает растворимость холестерина. Желчные кислоты, а также хлорид натрия в значительной мере определяют осмотическое давление желчи, а следовательно, и экскрецию воды из гепатоцита. За сутки выделяется около 600 мл желчи. Строгие соотношения, необходимые для растворимости компонентов желчной мицеллы, объясняют уязвимость процессов желчной секреции и последующей желчединамики. Секреция желчи, а значит, и формирование мицеллы часто нарушаются: в результате патологических сдвигов в гормональной регуляции холестерино- и фосфолипидогенеза: при беременности (особенно в III триместре), реже - в менопаузе, а также при приеме гормональных препаратов (тестостерон, пероральные противозачаточные средства и др.). Воспалительно-дистрофические изменения гепатоцитов, в частности гладкого эндоплазматического ретикулума, лизосом и канальцевых мембран, при многих острых, а нередко и при хронических заболеваниях печени приводят к грубым нарушениям секреции желчи, что усугубляется поражением мельчайших желчных ходов. Как и при упомянутых выше гормональных нарушениях, может развиться желтуха (см. ниже).

Знание ультраструктуры гепатоцита и, в том числе, размещения в нем ферментов становится необходимым в клинической практике, в частности в диагностике синдромов и заболеваний печени, в объяснении патогенеза ряда болезней печени (синдром Рея, болезнь Гоше и др.) и в оценке эффективности лечения.

КЛИНИЧЕСКАЯ ФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ

Экзокринная и эндокринная (чаще обозначаемая как метаболическая) функции печени осуществляются в основном одними и теми же клетками - гепатоцитами. Они ответственны за образование и выделение желчи, а также за многочисленные преобразования веществ, поступающих с кровью в печень. К настоящему времени известно более 500 метаболических функций печени.

Белковый обмен

Белковосинтезирующая функция печени относится к очень важным. Из 5 основных фракций сывороточного белка, выделяемых при электрофорезе, - альбумины, α₁-, α₂-, β- и γ-глобулины - 4 первые группы белков синтезируются в основном в печени (табл. 2 [показать]).

При патологических состояниях в печени синтезируется и γ-глобулин.

• Альбумины [показать]

  Самые легкие белки крови, отн. мол. масса около 70 000. Период полураспада, по данным разных методов исследования, колеблется от 7 до 26 дней. В связи с необходимостью относительно частого обновления печень должна ежедневно синтезировать 12-15 г этого белка.

  Альбумины играют важную роль в поддержании нормального онкотического давления крови, поэтому падение их содержания легко приводит к отекам. Альбумины играют важную роль в транспортировке веществ, плохо растворимых в воде. Часть альбумина, способная связывать и транспортировать эти вещества, обозначается как лигандин. В последнее время установлена близость лигандина к глутатионтрансферазе [Мусил Я., 1985, и др.]. К веществам, зависимым от глутатионтрансферазы, относятся неконъюгированный билирубин, холестерин, свободные жирные кислоты, ряд гормонов и лекарств. Нарушение транспортной функции альбуминов приводит к многим патологическим изменениям.

• α₁-Глобулины [показать]

  90% α₁-глобулинов синтезируется в печени, они богаты липопротеидами. В эту фракцию входят кислый α₁-гликопротеид (орозомукоид), α₁-липопротеид, α₁-антитрипсин.

  Период полураспада α₁-глобулинов 8-10 дней. После гепатэктомии в эксперименте первыми из белков сыворотки крови снижаются α₁-глобулины, а лишь за ними - альбумины. α₁-Глобулины, как и альбумины, могут выполнять транспортные функции. Изменения этой фракции в клиническом плане часто напоминают изменения альбуминов (см. главу 5).

• α₂-Глобулины [показать]

  Около 75% этого белка образуется в печени. В этой фракции представлено значительное количество гликопротеидов и липопротеидов. Многие гликопротеиды играют важную биологическую роль.

  В состав гликопротеидов входят фукоза, гликозамин, галактозамин, нейраминовая кислота и ее ацетильные производные (сиаловые кислоты). Белки, содержащие менее 4% гексозоаминов, обычно обозначают как гликопротеиды, а содержащие более 4% гексозоаминов - как мукопротеиды.

  Гликопротеиды встречаются не только в α₂-фракции, хотя в ней содержится их значительная часть - 27,9%.

  В α₂-фракцию входят такие белки, как церулоплазмин, α₂-антитромбин, гаптоглобин, α₂-макроглобулин.

• β-Глобулины [показать]

  50% этой фракции белка синтезируется в печени. В β-фракцию входят гемопексин, трансферрин, β₂-микроглобулин, значительное количество липопротеидов и др. Обычно количество α₂- и β-глобулинов имеет тенденцию к увеличению при холестазе.

• γ-Глобулины [показать]

  γ-Глобулины в основном представляют собой антитела. Период полураспада - 20-30 дней. Синтезируются главным образом в ретикулоэндотелиальной системе вне печени, но часть может производиться в звездчатых (купферовских) клетках. В патологических состояниях γ-глобулины начинают производиться плазматическими клетками, входящими в воспалительные инфильтраты портальных полей печеночной дольки.

• Фибриноген производится печенью, играет важную роль в свертывании крови. Период полураспада - 2-3 дня (подробнее см. главу 6).

  В целом снижение уровня альбуминов (если исключить неполноценное питание, нарушение всасывания в кишечнике и большую потерю белка) чаще свойственно выраженному снижению функции печени, содержание α₁ и α₂-глобулинов обычно увеличивается при остром воспалении ("белки острой фазы"), рост β-глобулинов отмечается при холестазе, гипергаммаглобулинемия - при хроническом воспалении, особенно с вовлечением в патологический процесс печени (см. также главы 5 и 6).

• Аминокислоты [показать]

  Поддержание относительного постоянства аминокислотного состава крови является одной из важных функций печени.

  Таблица 3. Аминокислоты и неаминокислотные компоненты сыворотки крови в норме
  Вещество	Единицы СИ, мкмоль/л	Традиционные единицы, мг/100 мл
  Аминокислоты (хроматографический метод):
  аланин	210-661	1,9-5,8
  аргинин	21-138	0,4-2,4
  аспарагин	30-69	0,4-0,9
  валин	141-317	1,65-3,7
  глицин	120-554	0,9-4,1
  глутаминовая кислота	14-192	0,2-2,8
  гистидин	32-107	0,5-1,7
  гидроксипролин	0-34	0,0-0,5
  изолейцин	37-98	0,5-1,3
  лейцин	75-175	1,0-2,3
  лизин	83-238	1,2-3,5
  метионин	6-40	0,1-0,6
  орнитин	30-160	0,4-1,4
  пролин	102-336	1,2-3,9
  таурин	27-168	0,34-2,1
  тирозин	44-72	0,8-1,3
  триптофан	25-73	0,5-1,5
  фенилаланин	37-88	0,6-1,45
  цистин	33-117	0,4-1,4
  цитруллин	12-55	210-964 мкг/100 м
  Неаминокислотные компоненты:
  азот мочевины (диацетилмонооксимный метод)	3,3-8,5 моль/л	15-20
  остаточный (безбелковый) азот	25,0 ммоль/л	35
  аммиак:
  по Конвею	28,6-85,8мкмоль/л	40-120 мкг/100 мл
  по Мюллеру - Байзенхирцу	64,0 ± 14,3мкмоль/л	90 ± 20 мкг/100 мл
  мочевая кислота:
  мужчины	0,125-0,35 ммоль/л	2,1-6,0 мг/100 мл
  женщины	0,12-0,33 ммоль/л	2,0-5,5 мг/100 мл

  К наиболее характерным ее нарушениям относят, во-первых, увеличение общего количества аминокислот - гипераминоацидемию и связанную с ней гипераминоацидурию (примером такого заболевания может служить гепатоцеребральная дистрофия - болезнь Вильсона - Коновалова), и, во-вторых, изменение соотношения отдельных аминокислот. Наиболее пагубные последствия имеет нарастание концентрации в сыворотке крови таких аминокислот, как фенилаланин, тирозин, триптофан и метионин (см. главы 8, 19 и табл. 3).
• Мочевина [показать]

  Мочевина - главный конечный продукт обмена белков. Мочевинообразование - одна из важнейших детоксицирующих функций печени. Таким путем достигается превращение ядовитых осколков белковой молекулы в практически нетоксичное вещество.

  Мочевинообразование относится к одной из самых устойчивых функций печени. В эксперименте [Martin N., Neuberger А., 1957] доказано, что при удалении 90-95% печеночной ткани сохраняется функция дезаминирования и синтеза мочевины. Из клинической практики известно, что снижения концентрации мочевины обычно не наблюдается при самых тяжелых повреждениях печени.

• Аммиак [показать]

  При дезаминировании аминокислот, нуклеотидов и других азотистых соединений образуется аммиак. К его небольшой концентрации организм адаптирован, но заметное повышение содержания аммиака в сыворотке крови и тканей оказывается высокотоксичным. В связи с этим к важной функции печени относят преобразование аммиака как одного из основных продуктов, участвующих в синтезе мочевины. Этот процесс относительно уязвим (в результате как гиперпродукции в кишечнике, так и уменьшения преобразования аммиака больной печенью), и поэтому гипераммониемия часто наблюдается при заболеваниях печени (см. главу 8).

• Мочевая кислота [показать]

  Мочевая кислота - конечный продукт обмена пуриновых соединений. Повышение содержания мочевой кислоты в сыворотке крови характерно, как известно, для подагры. Гиперпродукция мочевой кислоты изучена недостаточно. Накапливаются данные об участии печени в этом процессе. В частности, очень нередко содержание мочевой кислоты в сыворотке крови увеличивается после острой интоксикации алкоголем (вторичная "подагра алкоголика"), Полагают, что наряду с токсическим воздействием на паренхиму почек в развитии гиперурикемии играет роль индукция ферментов, синтезирующих мочевую кислоту в печени.

Липидный обмен

Липиды плохо растворимы в воде, являются основой биологических мембран, играют также важную роль в энергетическом балансе. В печени происходят многочисленные преобразования липидов. Она участвует в обмене простых липидов (жиров) и сложных липидов. В печени синтезируются липопротеиды и сложные липиды, в первую очередь холестерин, желчные кислоты и ряд соединений гормональной природы.

• Холестерин и желчные кислоты [показать]

  Важнейшая роль в этих видах обмена принадлежит синтезу холестерина и его производных. Этот стерин впоследствии служит источником для синтеза желчных кислот и гормонов.

  Приблизительно 90% холестерина синтезируется печенью и кишечником. В обычных условиях при создании холестерина печень использует 30-40% своей массы [Schersten Т. et al., 1970].

  Значительная часть холестерина в гепатоците превращается в желчные кислоты, меньшая часть метаболизируется в стероидные гормоны и совсем небольшая - в 7-дегидрохолестерин (витамин D2).

  Из холестерина непосредственно в печени образуются первичные желчные кислоты - холевая и хенодезоксихолевая, обычно связанные с таурином и глицином и образующие при этом холаты. Одна из этих солей, холеглицин, является, пожалуй, наиболее частым объектом лабораторного исследования.

  Поступая с желчью в кишечник, соли первичных желчных кислот преобразуются в соли вторичных желчных кислот - дезоксихолевую и литохолевую.

  Из кишечника (преимущественно из подвздошной кишки) всасывается 90% желчных кислот, и с током портальной крови они поступают снова в печень. Так происходит печеночно-кишечная циркуляция желчных кислот. Их нормальная циркуляция в значительной мере определяет нормальный синтез холестерина. Грубое нарушение нормальной печеночно-кишечной циркуляции происходит обычно в случаях блокады поступления желчи в кишечник либо (реже) при удалении подвздошной кишки. Такие нарушения влекут за собой снижение концентраций вторичных желчных кислот в крови, поступающих из воротной вены в печень. Это снижение оказывается мощным стимулом (в результате индукции ферментов) активации синтеза печенью холестерина, желчных кислот, а также мембранзависимых ферментов (щелочная фосфатаза, 5-нуклеотидаза, γ-глутамилтрансфераза и др.).

  Подобный стимулирующий эффект, по-видимому, играет главную роль в развитии гиперхолестеринемии и повышении концентрации желчных кислот в сыворотке крови больного обтурационной (подпеченочной или внепеченочной желтухой. Определенное значение имеет также затруднение в поступлении холестерина в желчные капиляры в связи с желчной гипертензией.

  Холестеринсинтезирующая функция печени достаточно устойчива к различным острым повреждениям органа. Исключение составляют острые сосудистые расстройства ("шоковая печень") и ряд острых интоксикаций, при которых достаточно часто наблюдается гипохолестеринемия. Нередко гипохолестеринемия бывает при тяжелых хронических заболеваниях печени (далеко зашедший цирроз, хронический активный гепатит).

  Концентрация желчных кислот в сыворотке крови закономерно и очень значительно повышается при стабильном холестазе.

• Жирные кислоты [показать]

  Жирные кислоты могут находиться в свободном состоянии либо являются элементами большинства липидов. Наиболее распространены жирные кислоты с цепью, состоящей из 16 и 18 атомов углерода. При тяжелых повреждениях печени возникают ситуации, когда больной орган не успевает преобразовывать жирные кислоты с которой цепью (4-8 атомов углерода) и они начинают накапливатья в сыворотке крови, оказывай сильное токсическое воздействие на головной мозг. При повреждении печени, особенно ее митохондриальных и микросомальных компонентов, преобразование ненасыщенных жирных кислот идет с нарастанием малонового диальдегида, что свидетельствует о нарушении перекисного окисления липидов. А. О. Левина, В. В. Зуева (1985) показали, что концентрация в сыворотке крови отдельных высших жирных кислот - линолевой и арахидоновой - снижается при остром вирусном гепатите В, протекающем с холестазом, и повышается при подпеченочной (обтурационной) желтухе на почве рака.

Важную роль играет печень в синтезе липопротеидов.

Особенно значительные нарушения липидного обмена (гиперлипидемия) наблюдаются при холестазе. В этом случае отмечается повышение содержания β-липопротеинов, холестерина и желчных кислот. Несколько реже повышается уровень триглицеридов и фосфолипидов. Как уже упоминалось, гиперлипидемия связана не только и не столько с затрудненной секрецией компонентов желчи, но и (по-видимому, главным образом) с нарушением печеночно-кишечной циркуляции липидов. Как уже указывалось, нарушение циркуляции приводит к мощной стимуляции синтеза значительной части липидов. Выраженные нарушения липидного обмена наблюдаются при интоксикации алкоголем, в частности, при алкогольном циррозе печени.

Алкогольным повреждениям печени присущи повышенный транспорт жира, повышенный синтез липопротеинов, подавление активности липопротеидлипазы. При этих заболеваниях чаще наблюдается гипер-липидемия IV и V типов по Д. Фредриксону, т. е. гиперпребеталипопротеидемия сочетается с гипертриглицеридемией (IV тип) или с гиперхиломикронемией, влекущей за собой появление мутной плазмы крови (V тип). Изредка наблюдается гиперлипидемия I типа. Тяжелые алкогольные повреждения печени с грубыми нарушениями липидного обмена, гипербилирубинемией, сочетающиеся с повышенным гемолизом, характерны для синдрома Циве. Мы наблюдали своеобразный синдром при алкогольных заболеваниях печени. У 3 внешне относительно сохранных больных регистрировались умеренное увеличение печени, гиперлипидемия V типа и гипербилирубинемия за счет неконъюгированной фракции. Сыворотка крови у всех была мутная, у 2 - ложноположительная реакция Вассермана. Общий билирубин колебался от 3 мг/100 мл до 7 мг/100 мл. Ни у одного не регистрировалось признаков повышенного гемолиза даже при общем билирубине 6 мг/100 мл.

Врожденные формы гиперлипидемий обычно сопровождаются жировой дистрофией печени. Чаще это наблюдается при гиперлипидемии 1 или II типа по Д. Фредриксону, и в сыворотке крови определяются повышенные количества либо триглицеридов (тип I), либо холестерина (тип II), либо холестерина и триглицеридов (тип IIБ). В этих случаях печень увеличенная, гладкая, плотноэластической консистенции, большинство функциональных проб печени сравнительно мало изменены (табл. 4).

Углеводный обмен

Печень занимает ключевые позиции в углеводном обмене: ей принадлежит главная роль в поддержании стабильной концентрации глюкозы в сыворотке крови - стабильной гликемии. Со времени классических опытов Д. Манна и Т. Магата (1921 -1936) известно, что после удаления печени животное погибает от гипогликемии, которая начинает развиваться через 3-8 ч после операции.

Стабильность гликемии в значительной мере обеспечивает синтез и расходование гликогена. Гликоген - полисахарид, включающий остатки d-глюкозы. Для синтеза гликогена обычно используются моносахариды, поступающие из кишечника. Гликоген не только важен для поддержания постоянства гликемии, он представляет собой также мощный резервуар энергии. Гликоген образуется в печени, а также в мышцах. Общность функций обусловливает общность ферментативных систем печени и мышц, что хорошо видно на примере широко используемых в диагностике аминотрансфераз.

Около 90% всосавшихся в кишечнике моносахаридов по воротной вене поступает в печень, их большая часть преобразуется в гликоген следующим путем:

• под влиянием глюкокиназы печени глюкоза подвергается фосфорилированию с образованием глюкозо-6-фосфата;
• под влиянием фосфоглюкомутазы печени глюкозоб-фосфат преобразуется в глюкозо-1-фосфат;
• под влиянием ряда ферментов, последним из которых является гликогенсинтаза, глюкозо-1-фосфат, пройдя несколько ступеней, преобразуется в гликоген.

В случае снижения уровня глюкозы сыворотки крови или возникшей потребности в энергии частично под влиянием ряда гормонов (адреналин, глюкагон и др.) происходит распад гликогена (гликогенолиз) с образованием глюкозы (глюкогенез).

Этот процесс осуществляется фосфорилазой а. Обычно она находится в неактивном состояниии (в виде фосфорилазы b). Фосфорилазу переводит в активное состояние последовательно аденилатциклаза и протеинкиназа. Часть глюкозы, поступающей в печень, служит одним из видов сырья для пентозофосфатного цикла, в котором происходит синтез жирных и желчных кислот, стероидных гормонов, аминокислот и др.

Участие в углеводном обмене относится к очень устойчивым функциям печени, в связи с чем использование сахарных кривых для определения функции печени практически не имеет клинического смысла.

Обмен отдельных моносахаридов в печени, в частности галактозы, относится к несравненно более уязвимым процессам и поэтому используется в качестве функционального теста (см. главу 5). Галактоза вовлекается в обмен веществ только после того, как превращается в глюкозу, причем это преобразование происходит в основном в печени.

Важным этапом в этом процессе является синтез глюкозо-1-фосфата, связанный с функцией галактозо-1-фосфат - тимидилилтрансферазы. Врожденный дефект этого фермента ведет к галактоземии (очень редкое наследственное заболевание) с умственной отсталостью и поражением печени. Более легкие нарушения этого звена обмена - галактозы часто встречаются при острых и хронических заболеваниях печени.

Тяжелые заболевания печени, в первую очередь гепатоцеллюлярная карцинома, а также тяжелый острый (особенно алкогольный) гепатит, вызывают гипогликемию. В ее происхождении определенная роль отводится снижению выработки печенью инсулиназ (ферментов, разрушающих инсулин), но большее значение в генезе этих состояний придают нарушениям гликогенолиза (распад гликогена). Гипогликемия также наблюдается при хронических алкогольных поражениях печени.

При тяжелых поражениях печени, особенно с коматозными состояниями, нередко наблюдаются повышение концентрации глюкагона в сыворотке крови и умеренная гипергликемия.

Углеводный обмен также характеризуют вещества, относимые обычно к продуктам межуточного обмена. В первую очередь это молочная и пировиноградная кислоты, которые часто определяют как гепатологи, так и представители других клинических направлений. Закономерно наблюдается повышение уровня пировиноградной кислоты в сыворотке крови при печеночно-клеточной недостаточности. Повышение уровня пировиноградной кислоты мы наблюдали у 61,8% больных циррозом печени, у 76,1% больных гепатоцеллюлярной карциномой, у 54,2% больных острым вирусным гепатитом (табл. 5).

Преобразования пировиноградной кислоты видны на схеме, предложенной Н. Tholen, F. Bigler, Н. Staub.

На этой схеме представлены два пути. Первый из них (основной) приводит продукты преобразования пировиноградной кислоты в трикарбоновый цикл. Превращение пировиноградной кислоты в три- и дикарбоновые кислоты и особенно реакции обратного направления - превращение пировиноградной кислоты в моносахариды и гликоген - осуществляются в основном в печени.

Второй путь (побочный) используется главным образом при патологических состояниях, он обычно связан со снижением окислительных процессов в печени и с недостатком кофермента А. Именно этот побочный путь приводит к увеличению образования ацетоина и бутиленгликоля.

Н. Tholen, F. Bigler (1965) обратили внимание на частое повышение концентрации ацетоина и бутиленгликоля у больных печеночно-клеточной недостаточностью. Эти исследователи обнаружили коррелятивную связь между повышением ацетоина и бутиленгликоля в сыворотке крови и глубиной комы. Н. Tholen, F. Bigler подчеркивают близость патогенеза печеночно-клеточной недостаточности и уремии. Другие исследователи не обнаружили столь закономерной связи между уровнем этих двух веществ и глубиной печеночно-клеточной комы, хотя повышение уровня ацетоина и бутиленгликоля у коматозных печеночных больных отмечено в ряде работ. В широкую клиническую практику опеределение ацетоина и бутиленгликоля не внедрено.

Приблизительно 80% неконъюгированного билирубина происходит из разрушающегося гемоглобина, причем из 1 г гемоглобина образуется около 35 мг билирубина.

Пигментный обмен

Разрушение "состарившихся" эритроцитов и их гемоглобинов осуществляется к селезенке (мало измененные эритроциты), костном мозге и печени (значительно измененные эритроциты). Главная роль в этом процессе принадлежит макрофагам.

Распад гемоглобина проходит ряд этапов:

Гем -> Вердоглобин (холеглобин) -> Биливердин -> Билирубин неконъюгированный, непрямой, свободный

Вердоглобин еще содержит железо. Биливердин представляет собой пигмент, уже не содержащий железа, и является окисленным билирубином. После восстановления биливердин, естественно, превращается в неконъюгированный свободный непрямой билирубин.

Из гема иного происхождения (эритробласты, ретикулоциты, миоглобин, цитохром и др.) синтезируется 20% неконъюгированного билирубина. Его относят к так называемому шунтовому билирубину.

Всего за сутки синтезируется около 300 мг билирубина.

Неконъюгированный (свободный или непрямой) билирубин нерастворим в воде, но растворим в жирах. Он не может преодолевать почечный барьер, токсичен для головного мозга, особенно при сниженной функции гемато-энцефалического барьера, как, например, у грудных детей. Транспортировку неконъюгированного (непрямого) билирубина по кровеносной системе осуществляет в основном альбумин (альбумин-лигандин). При значительном увеличении концентрации неконъюгированного билирубина в сыворотке крови (до 171,0-256,5 ммоль/л) часть пигмента не связывается с альбумином. Обычно отсутствие связи с белком объясняется полным использованием мощности альбумина. По данным Е. П. Шаповаленко, И. В. Колосова (1977), 1 молекула альбумина относительно свободно присоединяет 10-35 молекул билирубина; по данным К. S. Isselbacher (1980), 1 моль альбумина связывает 2 моля билирубина. Превышение этих количеств ведет к определенным нарушениям. Кроме "перегрузки" альбумина, при высокой концентрации билирубина происходят патологические изменения самого белка - так называемая конформация. Увеличение доли конформированного альбумина дополнительно уменьшает возможности связывания билирубина. В последнее время большая роль в этих процессах отводится глутатионтрансферазе (см. альбумин).

Неконъюгированный не связанный с альбумином билирубин наиболее токсичен для головного мозга. Эта форма пигмента привлекает к себе особое внимание.

Гепатоциты в нормальных условиях захватывают практически весь неконъюгированный (свободный, непрямой) билирубин, поступающий в печень с кровью, и при помощи цитоплазматических транспортных белков Y и X пигмент перемещается в глубину клетки, попадая в гладкую цитоплазматическую сеть. С помощью фермента билирубингликозилтрансферазы (УДФ-глюкуронилтрансферазы) происходит конъюгация (соединение) глюкуроновой кислоты и билирубина с образованием конъюгированного (прямого, связанного) билирубина. Билирубин связывается либо с одной, либо с двумя молекулами глюкуроновой кислоты. Таким путем образуется билирубинмоноглюкуронид (около 15%) и билирубиндиглюкуронид (около 85%). Первый из них может частично образовываться и вне печени, второй только печеночного происхождения. Конъюгированный (прямой) билирубин водорастворим, но не растворим в жирах, может проникать через почечный барьер. Этот вид пигмента относительно малотоксичен для головного мозга, хуже, чем неконъюгированный билирубин, связывается с сывороточным альбумином.

Образовавшийся в гладкой цитоплазматической сети конъюгированный (прямой) билирубин активно транспортируется к билиарной мембране гепатоцита и после определенных энергетических затрат (в основном в результате преобразования АТФ) экскретируется в желчный капилляр.

Система конъюгации билирубина в печени обычно использует около 2% мощности гепатоцита, система экскреции - 10%. Билирубинглюкуронид с желчью поступает в кишечник.

Важно отметить, что билирубинглюкуронид может поступать из гепатоцита в желчные канальцы как путем прямой секреции, так и путем включения в желчную мицеллу. Кишечные микробы, особенно в толстой кишке, осуществляют отщепление глюкуроновой кислоты и образование мезобилирубина и мезобилиногена.

Далее происходит восстановление мезобилирубина и мезобилиногена (уробилиногена). Часть мезобилиногена (уробилиногена) всасывается в кишечнике и по воротной вене поступает в печень, где полностью расщепляется до дипирролов. При повреждении паренхимы печени процесс расщепления мезобилиногена (уробилиногена) нарушается, и этот пигмент поступает в общий ток крови, откуда через почки - в мочу.

Большая часть мезобилиногена из тонкой кишки продвигается в толстую, где при участии анаэробной микрофлоры восстанавливается до стеркобилиногена. Основная часть последнего в нижних отделах толстой кишки окисляется в стеркобилин. За сутки с калом выделяется 10-250 мг стеркобилина. Лишь небольшая часть стеркобилиногена через систему геморроидальных вен поступает в нижнюю полую вену и в конце концов через почки выводится с мочой.

Под уробилинурией подразумевается выделение с мочой уробилиноидов. Уробилиноиды включают уробилиновые (уробилиногены, уробилины) и стеркобилиновые (стеркобилиноген, стеркобилин) тела. Их разграничение не получило широкого распространения в клинической практике. Уробилиногенурия и уробилинурия, с одной стороны, и стеркобилиногенурия и стеркобилинурия - с другой, представлены по существу одними и теми же химическими веществами, которые встречаются в двух формах - восстановленной и окисленной. Попытка использования уробилиногенов D, I, L в диагностических целях пока успеха не принесла.

Холестерин, желчные пигменты и кислоты, а также фософолипиды (в основном лецитин), как уже упоминалось, активно секретируются из гепатоцита в желчный капилляр в виде специфического макромолекулярного комплекса, или желчной мицеллы. Состав желчной мицеллы в нормальных условиях достаточно постоянен. Холестерин почти не растворим в воде, плохо растворим в растворе желчных солей, но сочетание желчных кислот и лецитина резко повышает растворимость холестерина. Повреждение мицеллы особенно часто происходит в результате нарушения гормональной регуляции холестериногенеза, подавления функции гонадотропных гормонов передней доли гипофиза, как это наблюдается при лечении гормональными препаратами (прогестероном, тестостероном), при беременности (особенно в III триместре), реже - в менопаузе, когда гиперхолестеринемия наблюдается почти у 30% женщин [Davis D. et а 1., 1961 ]. Выделение билирубиндиглюкуронида может происходить путем прямой секреции пигмента в желчный кипилляр или включением его в желчную мицеллу.

Определение неконъюгированного и конъюгированного билирубина сыворотки крови остается одной из наиболее информативных проб печени [Van Hootegem P. et al., 1985, и др.]. Мы согласны в целом с этой оценкой теста (табл. 6).

Остановимся на реальных возможностях выявления в клинике различных гипербилирубинемий на основании различных соотношений конъюгированной и неконъюгированной формы пигмента. Диагностически значимы различия между конъюгированными и неконъюгированными гипербилирубинемиями. Внутри этих двух основных групп различия между неоднородными по патогенезу заболеваниями не очень велики.

Большие трудности нередко возникают при разделении основных форм неконъюгированной гипербилирубинемии, в выявлении основной причины этого состояния (болезнь Жильбера, хронический персистирующий гепатит с гипербилирубинемией и хроническое гемолитическое состояние). Во всех этих случаях наблюдается умеренная гипербилирубинемия (повышение в 1,5-3 раза по сравнению с нормой преимущественно или исключительно неконъюгированной формы). Методы Ендрассика и ван ден Берга не давали возможности установить различия в нарушениях пигментного обмена у этих больных. В последнее время методом тонкослойной хроматографии A. Sieg, A. Stiel, R. Raedsch с сотр. (1986) установили, что у здоровых доля неконъюгированного билирубина в общем билирубине равна 84 ± 5%, при хроническом персистируюшем гепатите - 75 ± 6%, при хроническом гемолизе - 85 ± 3% и, наконец, при болезни Жильбера - 95 ± 2%. Таким образом, для болезни Жильбера характерна наиболее высокая доля неконъюгированного билирубина, в частности, ни у одного из 28 обследованных A. Sieg и соавт. не наблюдали уровень неконъюгированного билирубина ниже 90%. Следовательно, у больных с очень высоким процентом неконъюгированного билирубина можно заподозрить болезнь Жильбера. Так называемые провокационные тесты, применяемые у больных со стойкой неконъюгированной гипербилирубинемией, при болезни Жильбера положительные.

• Тест с нагрузкой никотиновой кислотой [показать]

  Тест с нагрузкой никотиновой кислотой

  Принцип теста. При внутривенном введении раствора никотиновой кислоты наблюдается увеличение содержания общего билирубина сыворотки крови.

  Методика. Больному натощак вводят внутривенно 1% раствор никотиновой кислоты (50 мг). До введения и через 5 ч после введения исследуют билирубин сыворотки крови. При повышении билирубинемии на 25-50%, проба считается положительной.

• Тест с ограничением энергетической ценности пищи [показать]

  Тест с ограничением энергетической ценности пищи

  Принцип теста. Резкое ограничение энергетической ценности пищи в течение 48 ч вызывает при болезни Жильбера подъем уровня неконъюгированного билирубина на 50-100%.

  Методика. В течение 48 ч больной получает питание энергетической ценности 400 ккал/сут. В день начала пробы (утром натощак) и спустя 2 сут исследуют билирубин сыворотки крови. При подъеме его на 50-100% проба считается положительной.

  Проба с нагрузкой 5 мл 1% раствора никотиновой кислоты нередко вызывает выраженные сосудистые реакции. Двухдневное голодание многие больные переносят с трудом, поэтому О. Н. Румянцев и А. С. Ивлев (1987) предложили голодово-никотиновую пробу.

• Голодово-никотиновая проба [показать]

  Натощак проводится контрольное исследование билирубина сыворотки крови, далее в течение одних суток больной находится на рационе ограниченной энергетической ценности (400 Ккал). На следующее утро натощак вводят 2 мл 1% раствора никотиновой кислоты. Через 5 ч исследуют сыворотку крови на содержание билирубина.

  Повышение уровня билирубина на 50% и более рассматривается как положительный результат.

  Больные переносят эту пробу гораздо легче, чем голодовую и никотиновую.

• Проба с нагрузкой билирубином по Бергману - Эйльботу в клинической практике в последние годы не используется (техническое исполнение см. Хазанов А. И., 1968).
• Кортикостероидная (преднизолоновая) проба [показать]

  Кортикостероидная (преднизолоновая) проба предназначена для дифференциальной диагностики внутрипеченочного холестаза и подпеченочной (обтурационной) желтухи.

  Предложено много вариантов пробы. При отсутствии противопоказаний наиболее часто больному назначают преднизолoн по 40 мг/сут в течение 5-7 дней. Проба считается положительной, если на 3-4-й день приема преднизолона билирубин сыворотки крови снижается не менее чем на 35% и появляется положительная реакция на стеркобилин в кале.

  Недостаточная надежность пробы и появление высокоинформативных методов инструментальной диагностики (см. главы 12, 18) резко сузили применение преднизолоновой пробы.

  Качественной реакцией на уробилиновые тела в моче служит проба Шлезингера (норма - следы), а также пробы Богомолова, Нойбауера, Флоранса и др. Количественно уробилиновые тела определяются по Нательсону, Буту (норма - с мочой выделяется не более 0,2-4 мг/сут).

  Стеркобилин (уробилин) в кале чаще исследуется при помощи качественной реакции (норма - положительная реакция). При полном прекращении поступления желчных пигментов в кишечник реакция становится отрицательной. За сутки с калом выделяется 40-280 мг уробилиновых тел (67-473 мкмоль/сут). Желчные пигменты в моче, определяемые качественной реакцией, в норме отсутствуют. Клиническое значение нарушений пигментного обмена обсуждается также в главе 18.

Обмен порфиринов

Печень принимает участие в обмене порфиринов. Порфирины являются предшественниками гема. Основу биосинтеза гемоглобина, вернее, его простетической части - гема, составляет синтез тетрапиррольной группы. Важный этап в создании тетрапиррольного кольца осуществляется ферментом, которым богата эндоплазматическая сеть гепатоцита - аминолевулинат-синтазой.

При этом превращения веществ проходят следующие основные этапы:

В качестве промежуточных продуктов на стадии порфобилиноген - протопорфирин IX образуются уро-и копропорфирины.

Копропорфирины представлены несколькими фракциями. В норме преобладает копропорфирин III, копропорфирин I ему заметно уступает. При заболеваниях картина нередко меняется. Так, при синдроме Дабина - Джонсона в моче преобладает копропорфирин I. Обычно в клинической практике исследуют 4 компонента этого обмена: уропорфирин, копропорфирин, порфобилиноген, аминолевулиновую кислоту.

Появление в увеличенном количестве порфобилиногена, так же как его предшественника - аминолевулиновой кислоты, характерно для острой порфирии (табл. 7).

Нарушения порфиринового обмена можно разделить на следующие группы.

1. Эритропоэтические порфиринурии (рецессивно-аутосомная уропорфирия, доминантно-аутосомная протопорфирия, наследственная гипохромная анемия с гиперсидеремией) составляют малую часть всех порфирий.
2. Порфирии с повреждением печени составляют основную массу порфирий. Сюда входят две главные формы:
   1. острые перемежающиеся порфирии (абдоминальные, нервные и психотические формы) [показать]

      Острая перемежающаяся порфирия наследуется по аутосомно-доминантному типу. Сущность генетического дефекта - недостаток уропорфириноген-1 синтетазы. Компенсаторно активизируется синтетаза аминолевулиновой кислоты. Индукция этого фермента вызывается алкоголем, голоданием, эстрогенами, андрогенами, а также индукторами цитохрома Р-450. Во всех подобных случаях возможна острая атака заболевания.

      Для острой перемежающейся порфирии типично выделение с мочой большого количества порфобилиногена и аминолевулиновой кислоты, а также нарушение обмена цинка. У 2/3 больных в острой фазе болезни выделяется темно-красная моча. Острая порфирия проявляется часто выраженным абдоминальным синдромом, и только своевременная правильная диагностика может избавить больного от ненужной операции.

      Морфологические изменения печени у таких больных невелики (жировая инфильтрация, легкий сидероз, единичные мелкоочаговые некрозы).

   2. поздняя кожная порфирия [показать]

      Поздняя кожная порфирия, или кожно-печеночная форма порфирии, связана с врожденным недостатком уропорфириноген-декарбоксилазы. Однако болезнь, как правило, впервые выявляется при повреждении печени алкоголем, этилированным бензином, эстрогенами и др. Заболевают преимущественно мужчины в возрасте 30-70 лет. Изменения кожи: коричневая пигментация, повышенная ранимость, образование пузырей на открытых участках кожи. Печень увеличена, уплотнена. Наиболее характерные изменения функциональных проб печени выражаются чаще в умеренном повышении активности аминотрансфераз и значительном - γ-глутамилтрансфераз сыворотки крови. Наблюдаются также повышение концентрации γ-глобулинов сыворотки крови, патологические результаты сулемовой и бромсульфалеиновой проб. Повышена концентрация железа в сыворотке крови. В моче значительно повышена концентрация уропорфиринов.

      При гистологическом исследовании печени выявляются различные изменения, в том числе нередки цирротическая трансформация, отложение железа. Кожные проявления болезни регистрируются обычно при обострении процесса в печени.

      По данным А. Ф. Блюгера, И. Н. Новицкого (1984), цирроз печени при этой форме порфирии встречается в 28 раз чаще, чем в популяции, гепатоцеллюлярная карцинома - в 130 раз чаще.

      В последние годы высказывается мнение [Макаревич Я. А., Шпорина А. П., Подобедов Г. М. и др., 1982, и др.] о том, что поражение печени при этой форме вторичное по отношению к нарушению порфиринового обмена. Для него, как указывалось, характерна уропорфирия. Первичные повреждения печени, по мнению этих исследователей, сопровождаются копропорфирией.

Обмен гормонов

Печень тесно связана с обменом гормонов. Общеклинические симптомы этих нарушений не очень заметны при острых процессах, но достаточно выражены при хронических заболеваниях, в первую очередь при циррозах печени. В частности, нарушения обмена гормонов влекут за собой "печеночные знаки": пятнистую эритему ладоней, гинекомастию у мужчин, "сосудистые звездочки" (телеангиэктазии).

Гормональное звено патогенеза имеет значение в возникновении отечно-асцитического синдрома, преимущественно при хронических заболеваниях печени (см. ниже).

При нарушении межуточного обмена в печени изредка могут возникать необходимые клинические картины. Так, при некоторых формах цирроза печени (названных циррозами Бонджиовани - Айзенменгера) у больных развивается симптоматика, близкая к синдрому Иценко - Кушинга. Для этой формы цирроза характерен синтез дефектного метаболита прегнен-17α,20α,21 триол-3,11 диона при недостатке дигидрокортизол-редуктазы.

У 2 больных с активным алкогольным циррозом печени мы наблюдали акромегалию без поражения гипофиза. Гормональные нарушения делятся на:

1. диссекреторные. Ф. И. Комаров, Б. Ф. Коровкин, В. В. Меньшиков (1980) указывают, что увеличение или уменьшение продукции гормона в этих случаях происходит в результате поражения звена управления либо самого органа внутренней секреции;
2. гипоэкскреторные - нарушения экскреции гормона с мочой и желчью;
3. гипометаболические - различные искажения нормального обмена гормона, в первую очередь его недоразрушение больной печенью.

• Адреналин [показать]

  Адреналин - один из основных катехоламинов, гормонов, вырабатываемых мозговым слоем надпочечника. Синтез этого гормона тесно связан с синтезом двух других веществ этой группы - норадреналина и дофамина.

  Предшественниками синтеза всех трех катехоламинов является фенилаланин и тирозин. Предстадией норадреналина оказывается октопамин, предстадией адреналина - дофа (диоксифенилаланин).

• Норадреналин [показать]

  Норадреналин - основной медиатор симпатической нервной системы. Близкую роль играет дофамин. Адреналин и норадреналин служат основными прессорными агентами сосудистой системы.

  Выдвинутая в начале 70-х годов теория ложных нейромедиаторов (J. F. Fischer и соавт.) заключается в том, что при избыточном поступлении тирозина и фенилаланина в общий кровоток наблюдается резкое увеличение токсических продуктов их обмена, которые вытесняют октопамин и норадреналин из синапсов нервных клеток, дезорганизуя работу нервной системы, в частности способствуя нарушению сознания и развитию комы.

  В начале 80-х годов ряд исследователей обнаружили резкое повышение концентрации адреналина и норадреналина в сыворотке крови больных, находящихся в печеночно-клеточной коме. Удовлетворительного объяснения этому феномену пока нет. Можно предположить, что нарастание ложных нейротрансмиссеров влечет за собой "необходимость" повышения концентраций норадреналина и адреналина (подробнее см. гл. 8, 19).

• Альдостерон [показать]

  Альдостерон является основным минерало-кортикоидом, продуцируется клубочковым слоем коры надпочечников, стимулирует реабсорбцию натрия канальцами почек из первичной мочи. В процессе этой реабсорбции с мочой теряются ионы калия. За сутки в клубочковом слое надпочечников синтезируется около 0,2 мг гормона.

  Роль стимулятора продукции альдостерона (в коре надпочечников) играет ангиотензин II. Путь его синтеза таков: в печени вырабатывается ангиотензиноген; от него под влиянием фермента ренита отщепляется ангиотензин I, который в свою очередь превращается в ангиотензин II.

  Печень имеет существенное значение в инактивации альдостерона. При тяжелых заболеваниях (цирроз, острый алкогольный гепатит) эта функция выпадает; по-видимому, одновременно происходит индукция ферментов, производящих гормон, и возникают условия для развития вторичного гиперальдостеронизма.

• Половые гормоны [показать]

  Печень участвует в обмене эстрогенов и андрогенов. Особенно велика ее роль в разрушении эстрогенов. При хронической недостаточности печени у мужчин возникают своеобразные синдромы, в частности гинекомастия, изредка - импотенция. Обострение тяжелых заболеваний печени сопровождается нарастанием в сыворотке высокоактивных женских гормонов (эстрадиол, эстрон) и снижением малоактивных (эстриол). Эти закономерности дали основание нам совместно с С. А. Жуковым (1984) предложить определение коэффициентов эстрадиол/эстриол и эстрон/эстриол. В норме оба коэффициента близки к 3,5. При активном циррозе в среднем составляют 21-23.

  Печень активно участвует в обмене тестостерона и прогестерона. При сравнительно нетяжелых заболеваниях печени, по данным С. А. Жукова (1984), у мужчин наблюдается умеренное повышение концентрации гормонов, при тяжелых (активный цирроз печени с асцитом) - значительное и стойкое понижение. S. Rogers (1956) применил нагрузку прогестероном (внутрь 500 мг). У больных с механической желтухой выделение прегнандиола было повышено, при паренхиматозных заболеваниях и метастазах опухоли в печень - понижено.

  Избыточное поступление в организм тестостерона и прогестерона задерживает формирование желчной мицеллы и может привести к развитию лекарственных холестазов, доброкачественных холестазов беременных и др. Трийодтиронин сыворотки крови снижается пропорционально активности алкогольного цирроза печени (Kulcsar A. et al. 1986).

• Серотонин [показать]

  Серотонин - вазоактивный гормон, продуцируемый клетками, рассеянными по всему организму. Одним из предшественников серотонина является триптофан. Гормон имеет непосредственное отношение к скорости передачи нервных импульсов. Исследования последних лет свидетельствуют о нарастании серотонина на фоне резкого повышения концентрации триптофана сыворотки крови у больных с печеночно-клеточной и портальнопеченочной недостаточностью.

  Гиперсеротонинемия при повышении концентраций таких аминокислот, как триптофан, и часто тирозина и фенилаланина способствует развитию и прогрессированию комы у больных циррозом.

• Гастрин [показать]

  Гастрин секретируется Г-клеткам антрального отдела желудка, тонкой кишки, поджелудочной железы и др. Период полураспада 10-40 мин. До 90% гастрина инактивируется печенью. Прямые исследования не выявили закономерного и значительного повышения концентрации гормона в сыворотке крови язвенных больных, включая гепатогенные язвы. Тем не менее роль гастрина в возникновении гепатогенных язв не считается до конца установленной.

  Совместно с Г. М. Герасимовым мы (1985) обратили внимание на значительную гипергастринемию у отдельных больных в терминальной фазе печеночной недостаточности и на развитие энцефалопатий при высокой гипергастринемии.

• Гистамин [показать]

  Гистамин в значительной мере инактивируется печенью. Предполагается, что гипергистаминемия, наблюдаемая у части больных с тяжелыми заболеваниями печени, играет определенную роль в развитии гепатогенных гастродуоденальных язв.

Обмен микроэлементов

Микроэлементы содержатся в сыворотке крови в небольших количествах - в микрограммах на 100 мл.

Из множества микроэлементов остановимся только на меди и железе, занимающих определенное место в патологических сдвигах при заболеваниях гепатобилиарной системы.

Для микроэлементов, участвующих в биологических процессах, характерны некоторые особенности.

1. Большинство микроэлементов связано с белком (металлопротеиды церулоплазмин, сидерофилин и т.д.).
2. Микроэлемент, вступая в связь со специфическим белком, нередко образует фермент. Роль одних подобных белково-минеральных комплексов (например, для меди) известна, роль других изучается.
3. Для большинства микроэлементов печень играет роль депо.
4. Большинство микроэлементов выделяется с желчью.
5. Принимая широкое участие в белковом обмене, синтезе ферментов, печень также тесно связана с обменом микроэлементов. Нарушения обмена того или иного микроэлемента с вовлечением печени лежат в основе патогенеза ряда заболеваний (гемохроматоз, гепатоцеребральная дистрофия - болезнь Вильсона - Коновалова и т. д.). Из этих белков особо важную роль играет трансферрин и ферритин.

Трансферрин - гликопротеин с молекулярной массой 80 000. Осуществляет транспорт железа, регулирует его поступление в клетки. При болезнях накопления железа (гемохроматоз) насыщение железом трансферрина резко увеличивается.

Ферритин обеспечивает внутриклеточное накопление железа, поддерживая его содержание на физиологическом уровне, предотвращает избыточное накопление железа с его токсическим влиянием на клетку. Это явление прежде всего связано с окислением и образованием пероксидов, которые повреждают лизосомы гепатоцитов [Bonford A., Munro Н., 1985, и др.]. Гетерогенность молекулы ферритина объясняет существование изоферритинов. Повышение концентрации ферритина характерно для гемохроматоза, злокачественной опухоли печени, гепатоцеллюлярного некроза. Концентрация ферритина ниже 10 мкг/л нередко указывает на малую обеспеченность организма железом, так как количество ферритина 1 мкг/л сыворотки крови соответствует 8-10 мг запасов железа [Ткачева Г. А. и др., 1983, и др.] (табл. 9 [показать]).

• Железо [показать]

  Физиологическое значение железа в организме до сих пор выявлено не вполне, но значение ряда белков (см. ниже), в состав которых входит железо, в значительной мере освещает его роль. Условно можно различать несколько групп железосодержащего белка:

  1. функционирующий белок (гемоглобин, миоглобин, цитохром, каталазы и др.);
  2. депонирующий белок (ферритин, сидерин);
  3. транспортный белок (трансферрин, сидерофилин), доставляющий желёзо к местам его использования.

  При заболеваниях печени серьезные нарушения обнаруживаются в белках 2-й и 3-й групп. При остром гепатите основные изменения происходят в транспортных белках, а при циррозе печени и в меньшей степени при хронических гепатитах - в депонирующих белках. В частности, содержание ферритина в сыворотке крови повышается как при циррозах, так и особенно при карциномах печени. Повышенное накопление железа в печени и других органах наблюдается в первую очередь при идиопатическом гемохроматозе, а также при других циррозах печени, поздней кожной порфирии, после наложения портокавального анастомоза, после серии гемотрансфузий, а также при гемолитических анемиях, спру и голодании.

  Для количественного определения депонированного железа служит проба с десфералем (дефероксамином). После внутримышечного введения 500 мг десфераля в норме за сутки с мочой выделяется 0,6-1,2 мг железа. У больных с гемохроматозом, а также с нарушением синтеза порфиринов за этот период выделяется 4-10 мг железа, а по L. Powel, К. Isselbacher - 9-23 мг.

  Уровень железа сыворотки значительно повышен при остром гепатите и гораздо меньше при обострении цирроза печени и хронического гепатита. При обтурационной желтухе заметного повышения уровня железа обычно не наблюдается. Более того, при желтухе, особенно вызванной опухолью, как правило, наблюдается гипосидеремия. Считается, что повышение сывороточного железа при желтухе более 300 мкг/100 мл практически исключает ее обтурационную природу. У 20-40% больных острым гепатитом гиперсидеремия отсутствует. Возможно, это связано с сопутствующими заболеваниями или осложнениями. Т. В. Жернакова у больных с субмассивным и массивным некрозом печени отметила незначительное повышение уровня сывороточного железа.

• Медь [показать]

  Печень играет важную роль в обмене меди. Обобщенные данные П. Г. Лекаря и соавт. (1984), В. А. Макаровой (1984), X. И. Браилски, Б. Д. Домянова (1985), Y. Sternlied (1980) и других авторов указывают, что около 90% меди сыворотки крови связано с церулоплазмином, 10% - рыхло и непрочно с сывороточными альбуминами. Эта непрочно связанная с белком медь захватывается и поглощается синусоидальным полюсом гепатоцита. Образующиеся медно-белковые комплексы содержат также цинк, а часть из них - и кадмий. Эти комплексы тесно связаны с митохондриями и лизосомами.

  Таблица 10. Показатели обмена меди сыворотки крови в норме
  Медь и компоненты ее обмена	Метод определения	Единицы СИ, мкмоль/л	Традиционные единицы, мкг/дл
  Медь	Ф. И. Комаров и соавт. (1983)	Мужчины 11-22 Женщины 13,4-24,4	70-140 85-155
  	П. Г. Лекарь и В. А. Макарова (1984)	15,24 ± 0,50	95 ± 31
  "Нецерулоплазминовая" медь	П. Г. Лекарь, В. А. Макарова (1984)	1,34 ± 0,24	8,4 ± 0,15
  Церулоплазмин	Ф. И. Комаров и соавт. (1983)	1,52 ± 3,31	23-50
  	П. Г. Лекарь, В. А. Макарова (1984)	2,06 ± 0,17	31,2 ± 0,3

  Синтез медьсодержащего гликопротеина - церулоплазмина - происходит в гладкой эндоплазматической сети. В этом процессе утилизируется в сутки от 0,5 до 1 мг меди, поступающей в организм. Другая часть меди, около 1,5 мг/сут, экскретируется при помощи лизосом с желчью в кишечник (табл. 10).

  Выделение меди в норме в основном происходит с желчью и лишь в небольшом количестве - с мочой. Купрурия резко возрастает при нефрозах и гепатоцеребральной дистрофии (болезнь Вильсона-Коновалова).

  Нарушение обмена меди при болезни Вильсона-Коновалова происходит в нескольких направлениях. J. Наzelrig и соавт. (1966) установили, что медь, поступающая в качестве сырья для церулоплазмина, связана с микросомальной фракцией, а медь, экскретируемая с желчью, связана с лизосомами. При гепатоцеребральной дистрофии нарушаются оба процесса. До сих пор не вполне ясно, что страдает первично - лизосомы или синтез церулоплазмина в гладком эндоплазматическом ретикулуме. Если первично повреждены лизосомы, то эту болезнь можно отнести к лизосомным болезням накопления. При этом можно допустить, что возникающие при накоплении токсические концентрации меди в гепатоците повреждают эндоплазматическую сеть, нарушают синтез церулоплазмина.

  Конечно, возможно и достаточно распространено иное объяснение: первичное нарушение синтеза церулоплазмина (врожденный дефект) приводит к снижению уровня церулоплазмина в крови, появлению в ней меди, не связанной с церулоплазмином. Медь легко проходит почечный барьер, увлекая за собой аминокислоты. Уровень меди в крови снижается. Это растормаживает всасывание меди из кишечника, ее большие количества не только попадают в мочу, но и задерживаются в печени, мозге и роговице (кольцо Кайзера-Флейшера). Отложение меди в печени влечет за собой дегенерацию паренхимы и реактивное разрастание соединительной ткани. Сходные процессы происходят в подкорковых центрах головного мозга, что и ведет к развитию гепатоцеребральной дистрофии.

  Обращают на себя внимание возникающие при этом заболевания гипоцинкемия и гипоцинкурия [Лойко Е. А., Лекарь П. Г., Ботвиник В. С., 1980, и др.].

  Клиническое значение. Снижение уровня церулоплазмина сыворотки крови имеет несомненное значение в диагностике выраженных и стертых форм гепатоцеребральной дистрофии. При остром гепатите наблюдается небольшой подъем активности церулоплазмина пропорционально тяжести заболевания [Блюгер А. Ф., 1975; Борисова М. А., 1965; Laurell С., 1975, и др.]. Уровень церулоплазмина иногда повышается при обострении циррозов печени [Pineda Е., 1975, и др.]. Значительно чаще его содержание повышается при обтурационной желтухе [Борисова М. А., 1965; Scheinberg P., Adelstein S., 1974, и др.]. Сдержаннее оценивают диагностическую ценность определения церулоплазмина D. Hauftova (1965) и другие авторы при заболеваниях печени, кроме болезни Вильсона - Коновалова.

  Содержание сывороточной меди резко увеличивается при беременности, достигая в последние месяцы 300 мкг/100 мл, или 51 мкмоль/л. Значительная гиперкупремия наблюдается при инфекциях и опухолях, тиреотоксикозе. При остром вирусном гепатите повышение уровня сывороточной меди обычно незначительное. Во всяком случае повышение сывороточной меди при остром вирусном гепатите менее выражено, чем при обтурационных желтухах. Диагностическое значение содержания железа и меди привело к определению коэффициента железо/медь (норма 0,8-1,2).

  По нашим наблюдениям (при безупречной технике определения, особенно сывороточной меди), коэффициент железо/медь помогает в дифференциальной диагностике желтух неясного происхождения.

Водно-солевой обмен

Из неорганических веществ в состав человеческого организма входят вода, электролиты и микроэлементы. В поддержании постоянного количества воды в организме важна роль электролитов, в первую очередь натрия и калия.

Клинические наблюдения уже давно указывали на роль печени в водно-солевом обмене. Особое внимание привлекал и привлекает асцитический синдром. Наиболее важное значение в развитие асцита имеют:

• осмотическое давление плазмы крови; в основном оно определяется содержанием белков, в первую очередь альбуминов сыворотки крови. Падение уровня альбуминов влечет за собой падение онкотического давления;
• давление в системе воротной и печеночных вен; различают надпеченочные (синдром Бадда - Киари), внутрипеченочные (цирроз печени и др.) и подпеченочные (поражение поджелудочной железы и собственно воротной вены) формы портальной гипертензии;
• выделение натрия с мочой: важная роль в механизме натрийуреза принадлежит альдостерону. Его синтез осуществляется таким образом: ангиотензин I (α₂-глобулин), вырабатываемый печенью, соединяясь с ренином, вырабатываемым почками, образует ангиотензин-II, который способствует выделению альдостерона надпочечниками. В последующем метаболизме альдостерона печени принадлежит важная роль. У больных циррозом печени вторичный гиперальдостеронизм связан не только с недоразрушением гормона, но и с его гиперпродукцией.

Асцит обычно развивается у больных с портальной гипертензией, но сама по себе эта гипертензия, как правило, не приводит к асциту. Он возникает в случае падения онкотического давления плазмы крови (гипопротеинемия) и нарастания задержки натрия, связанной с гиперальдостеронемией. Если в результате лечения удается повысить содержание белка крови и понизить содержание альдостерона, то в большинстве случаев асцит исчезает. Портальная гипертензия при этом обычно сохраняется. Чаще подобные процессы наблюдаются при циррозе печени.

Кроме асцита, при заболеваниях печени наблюдаются еще по крайней мере две формы грубых нарушений водно-солевого обмена: резкое снижение уровня отдельных электролитов в сыворотке, особенно калия и натрия, отчетливое повышение содержания отдельных электролитов в сыворотке, приводящее к нарушению осмотического давления и развитию как называемых гиперосмотических ком (см. гл. 19).

Асцит встречается чаще всего при циррозе печени, реже - при остром гепатите, тогда как гиперосмотическая кома характерна для "шоковой" печени.

Проба Фламма, нагрузка по Вольгейму для определения нарушений водного обмена в последние годы вышли из употребления.

Определение электролитов сыворотки крови получает все более широкое распространение - становится необходимым "рутинным" анализом.

• Натрий [показать]

  Натрий является основным катионом плазмы и экстрацеллюлярной жидкости и в значительной степени определяет их осмотическое давление. По мнению И. Тодорова (1966), для приблизительного определения осмотического давления плазмы и особенно экстрацеллюлярной жидкости достаточно установить уровень натрия. Более надежно непрямое определение осмотического давления по Я. Мусилу (см. ниже).

  Реабсорбция ионов натрия происходит в дистальных канальцах почек. Альдостерон усиливает реабсорбцию натрия и экскрецию калия.

  Выраженная гипонатриемия наблюдается при заболеваниях почек (нарушение реабсорбции) и передозировке диуретиков, при тяжелых поносах и рвоте, недостаточности надпочечников, сахарном диабете. Снижение уровня натрия у больных циррозом печени особенно часто наблюдается в результате длительного применения натрийуретиков.

  Однако у части больных циррозом печени в момент развития асцита, еще до начала лечения натрийуретиками регистрируется гипонатриемия [Апросина 3. Г., 1985; Sherlock Sh., 1983, и др.]. Гипонатриемия в подобных случаях не отражает истинный баланс натрия, поскольку большое количество этого элемента накапливается в тканевой жидкости. Внутривенное введение таким больным значительных количеств натрия небезопасно - возможно развитие отека легких. Более того, успешное лечение асцита нередко приводит к исчезновению гипонатриемии у этих больных.

  Гипонатриемия наблюдается у части больных острым алкогольным гепатитом и существенно реже - у больных острым вирусным гепатитом. Однако в терминальной стадии этих заболеваний гипонатриемия наблюдается часто. Падение концентраций натрия в тканевой жидкости и клетках печени вызывает тяжелые повреждения гепатоцитов.

  Осмолярность сыворотки крови в значительной мере определяется концентрацией натрия. Я. Мусил (1985) предлагает приблизительный метод определения осмолярности (ммоль/л) = 1,85 ммоль/л натрия+ммоль/л глюкозы+ммоль/л мочевины+5.

• Калий [показать]

  Калий играет важную роль в обменных процессах организма. Уровень калия в сыворотке крови регулируется преимущественно гормональным путем. Снижение уровня калия сопровождается тахикардией, тенденцией к артериальной гипотонии, изменениями на ЭКГ (снижение и расширение зубца Т, удлинение QT), а также потерей аппетита, рвотой, ослаблением перистальтики кишечника до паралитической кишечной непроходимости включительно. При гиперкалиемии возникают брадиаритмия, тенденция к артериальной гипертонии и на ЭКГ появляются высокий и острый зубец Т и снижение зубца Р.

  Гипокалиемия возможна при рвоте и поносе, гиперфункции коры надпочечников, сахарном диабете, применении мочегонных средств. Гиперкалиемия наблюдается реже и встречается при повышенном распаде тканей, почечной недостаточности (олигурия), обезвоживании, шоковых состояниях, гипофункции коры надпочечников. При заболеваниях печени, особенно при декомпенсированном циррозе, а также массивных опухолях печени гипокалиемия наблюдается нередко. Реже гипокалиемия регистрируется при остром алкогольном гепатите и еще более редко - при остром вирусном гепатите. Выраженная гипокалиемия на фоне тяжелых заболеваний печени сопровождается энцефалопатией и может стать причиной комы - так называемой фальшивой комы Калька.

• Кальций [показать]

  Гиперкальциемия наблюдается при ряде заболеваний печени с желтухой. Особенно выраженные нарушения кальциевого обмена обнаруживаются при первичных и вторичных билиарных циррозах печени, в результате чего нередко развивается тяжелое осложнение этих заболеваний - остеопороз.

  Гипокальциемия наблюдается при молниеносном остром вирусном гепатите, особенно в случаях сопутствующего панкреатита и гипоальбуминемии.

• Магний [показать]

  Гипомагнезиемия чаще встречается при заболеваниях печени в сочетании с дисфункцией кишечника и почек. S. Hanze, Y. Mendelson и сотр. (1965) сообщают о гипомагнезиемии в случаях хронического алкоголизма (белая горячка), в частности при жировой дистрофии печени.

  Значение гипомагнезиемии при тяжелых хронических заболеваниях печени оценивают все более серьезно. Особенно это касается алкогольных заболеваний, при которых часто наблюдаются тяжелые гипомагнезиемии.

  Снижение уровня магния сыворотки крови на фоне тяжелых заболеваний печени нередко способствует развитию энцефалопатии (табл. 11).

Биотрансформация веществ, поступающих в печень

Разбирая различные стороны обмена веществ в печени мы в заключение коснемся ее важнейшей функции - биотрансформации веществ [Мананкова Н. М. и др., 1976; Иванов В. В., 1982; Мусил Я., 1985; Ingelman-Sundberg М., 1980, и др.]. Во многом, но далеко не во всем она совпадает с представлением об обезвреживающей функции печени.

Важное место в биотрансформации веществ занимает гладкий эндоплазматический ретикулум, где осуществляются многие реакции этого типа. Однако в самое последнее время все большее значение приписывают цитоплазматическим ферментам, в первую очередь глутатион-трансферазе. Биотрансформации подвергаются как чужеродные вещества экзогенного происхождения, объединяемые общим понятием "ксенобиотики", так и эндогенные соединения.

В самом кратком изложении реакции биотрансформации можно разделить на несколько типов.

1. Реакция гидроксилирования. В основе ее лежит перенос одного атома кислорода в молекулу "чужеродного" соединения с образованием гидроксильной группы. Реакции такого типа осуществляет много ферментов, в первую очередь моноаминооксигеназы, включающие два ключевых фермента: цитохром Р-450 и арилгидроксилазу - цитохром Р-448.
2. Реакции конъюгации - соединение "чужеродного" вещества с молекулой глюкуроновой или серной кислоты, а также с метальной группой. В качестве примера можно привести связывание билирубина с глюкуроновой кислотой в гладком эндоплазматическом ретикулуме с помощью билирубингликозилтрансферазы. Другой пример: холевая кислота связывается с гликоколом в цитоплазме гепатоцита с помощью глицинтрансферазы.
3. Специфическое действие отдельных ферментных систем. Так, в цитоплазме сосредоточено значительное количество глутатионтрансферазы, которая осуществляет биотрансформацию следующим путем:
   1. преобразование "чужеродного" вещества с помощью глутатиона до предстадии меркаптокислот;
   2. транспортировка "чужеродных" веществ в отделы гепатоцита, где они преобразуются, т. е. исполнение роли белка - лигандина;
   3. участие глутатионтрансферазы в процессах гидроксилирования (см. выше).

Предисловие Часть первая Глава 1. Единицы измерения и основные сокращения, используемые в функциональной диагностике болезней печени Глава 2. Клиническая морфология и физиология печени (краткий очерк) [показать] Клиническая морфология печени Функциональная морфология гепатоцита Механизм секреции желчи Клиническая физиология печени Белковый обмен Липидный обмен Углеводный обмен Пигментный обмен Обмен порфиринов Обмен гормонов Обмен микроэлементов Водно-солевой обмен Биотрансформация веществ, поступающих в печень Глава 3. Функциональные пробы печени [показать] Общие сведения Классификация проб Объем исследования Сроки выполнения, режим повторных исследований Ферменты сыворотки крови Глава 4. Индикаторы цитолитического синдрома [показать] Основные ферменты - индикаторы цитолитического синдрома Аминотрансферазы (2.6.1.2, 2.6.1.1) γ-Глутамилтрансфераза (2.3.2.2) Глутаматдегидрогеназа (1.4.1.2) Идитолдегидрогеназа (сорбитдегидрогеназа) (1.1.1.14) Лактатдегидрогеназа (1.1.1.27) Редко определяемые ферменты - индикаторы цитолитического синдрома Орнитин-карбамоилтрансферраза (2.1.3.3) Альдолаза (фруктозо-1,6-фосфатальдолаза, фруктозодифосфатальдолаза, 4.1.2.13) Монофосфофруктоальдолаза (фруктозо-1-фосфатальдолаза) Малатдегидрогеназа (1.1.1.37) Изоцитратдегидрогеназа (1.1.1.42) Алкогольдегидрогеназа (1.1.1.1) Аргиназа (3.5.3.1) β-Глюкуронидаза (3.2.1.31) Гуаниндезаминаза, гуаназа (3.5.4.3) Аргининосукцинат-лиаза (4.3.2.1) Катепсин D, кислая эндогенная протеаза (3.4.23.5) Глава 5. Индикаторы гепатодепрессивного (гепатопривного) синдрома, или малой недостаточности печени [показать] Показатели выделительной (поглотительно-выделительной) функции печени Бромсульфэлеиновая проба Индоциановая (вофавердиновая, уевердиновая) проба Тесты, характеризующие обезвреживающую функцию печени Антипириновая проба Кофеиновая проба Проба Квика (проба на синтез гиппуровой кислоты) Тесты, связанные с синтезом прокоагулянтов и антисвертывающих компонентов системы крови Фибриноген Протромбиновый индекс (протромбин по Квику) Изолированный протромбин Проакцелерин - фактор V Проконвертин - фактор VII Антигемофилические факторы Тромбопластин Проба Коллера Антитромбопластин Свободный гепарин Антитромбин Фибринолитическая активность Индикаторы гепатодепрессии, связанные с синтезом белка Альбумины сыворотки крови Фибронектин Комплемент α1-Антитрипсин Церулоплазмин Холинэстераза (ложная, или неспецифическая, холинэстераза, 3.1.1.8) Индикаторы гепатодепрессивного синдрома, связанные с углеводным обменом Галактозная проба Индикаторы гепатодепрессивного синдрома, связанные с обменом липидов Холестерин Масса функционирующей паренхимы печени Глава 6. Индикаторы синдрома повышенной активности мезенхимы, или мезенхимально-воспалительного синдрома [показать] Осадочные реакции γ-Глобулины Иммуноглобулины Антитела к тканевым и клеточным антигенам (нуклеарные, гладкомышечные и митохондриальные) Дополнительные индикаторы мезенхимально-воспалительного синдрома Гаптоглобин и орозомукоид β2-Микроглобулин Продукты обмена соединительной ткани Оксипролин (гидроксипролин) Проколлаген-IН-пептид Уроновые кислоты Глава 7. Холестатический синдром и его индикаторы [показать] Щелочная фосфатаза (фосфомоноэстераза 1-3.1.3.1) Кислая фосфатаза (3.1.3.2) 5-Нуклеотидаза (3.1.3.5) Лейцинаминопептидаза (аминокислотная ариламидаза, нафтиламидаза, 3.4.11.1) Желчные кислоты и холеглицин Другие индикаторы холестаза Глава 8. Индикаторы шунтирования печени [показать] Аммиак и его производные Фенолы Аминокислоты (тирозин, фенилаланин, триптофан, метионин) Жирные кислоты с короткой цепью (ЖККЦ) Глава 9. Индикаторы регенерации и опухолевого роста печени α-Фетопротеин (АФП) сыворотки крови Глава 10. Маркеры вирусов гепатита [показать] Маркеры вируса гепатита А Маркеры вируса гепатита В Поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) Антитела к поверхностному антигену гепатита В (anti-HBs) Ядерный антиген гепатита В (HBcAg) Антитела к ядерному антигену гепатита В (anti-НВс) Антиген е вирусного гепатита В (HBeAg) Антитела к антигену е гепатита В (anti-HBe) DNA-Р, ДНК-полимераза ДНК-вируса гепатита В (HBV-DNA) Дельта-фактор, дельта-вирус (вирус гепатита D) Проблема маркеров вирусов группы гепатитов ни А ни В

Глава 11. Радионуклидные методы исследования функции печени [показать] Радионуклидная гепатография Радионуклидная холесцинтиграфия (радионуклидная сцинтиграфия гепатобилиарной системы) Оценка массы функционирующей паренхимы печени и темпов регенерации печени Глава 12. Система функционального исследования печени [показать] Общеклинические методы исследования Анамнез Данные объективного исследования Инструментальные исследования Радионуклидное сканирование (сцинтиграфия) печени Ультразвуковая томография (эхография, сонография) печени и желчных путей Компьютерная томография печени Пункционная биопсия печени Лапароскопическое исследование Ангиографические исследования (целиако-сплено-порто- и венокаваграфия) Ретроградная панкреатохолангиография Чрескожная холангиография Часть вторая Глава 13. Острые гепатиты [показать] Острые вирусные гепатиты Острый вирусный гепатит А Острый вирусный гепатит В Острый вирусный гепатит ни А ни В Острый вирусный гепатит С Спорадическая форма Эпидемическая форма Клинические варианты острого вирусного гепатита Бессимптомный вирусный гепатит Типичный вирусный гепатит Безжелтушный вариант Желтушный вариант Холестатическая форма Острый гепатит на фоне хронического заболевания печени Рецидивы острого вирусного гепатита Острый алкогольный гепатит Острый лекарственный гепатит Глава 14. Ферментопатические (доброкачественные) гипербилирубинемии [показать] Болезнь Жильбера Редкие формы ферментопатических гипербилирубинемий Синдром Криглера-Найяра Синдром Люси-Дрискола Синдром Дубина-Джонсона Синдром Ротора Глава 15. Хронические гепатиты [показать] Хронический персистирующий (портальный) гепатит Хронический лобулярный гепатит Хронический активный гепатит Глава 16. Циррозы печени [показать] Классификация Общая характеристика циррозов Клиническая систематизация распространенных форм цирроза Подострый цирроз (цирроз-гепатит) Быстро прогрессирующий (активный) цирроз Медленно прогрессирующий (активный) цирроз Вялотекущий цирроз Латентный цирроз печени Относительно редкие формы цирроза Билиарные циррозы печени Мускатный цирроз с перестройкой структуры печени Веноокклюзионный цирроз Идиопатический гемохроматоз Гепатоцеребральная дистрофия Глава 17. Опухоли печени [показать] Гепатоцеллюлярная карцинома (первичный рак печени) Метастатический (вторичный) рак печени Глава 18. Дифференциальная диагностика желтух [показать] Систематизация желтух Дифференциальная диагностика холестатических желтух Особенности желтухи, развивающейся на фоне других болезней и состояний Желтуха, возникающая у больных циррозом печени Желтуха, возникающая после хирургических вмешательств Основные виды желтух у беременных Глава 19. Большая печеночная недостаточность [показать] Печеночно-клеточная недостаточность (истинная, или эндогенная, кома) Редкие формы печеночно-клеточной недостаточности Портально-печеночная недостаточность (портосистемная энцефалопатия, шунтовая кома) Сочетанные формы большой печеночной недостаточности Заключение Список литературы