Цитолитический синдром возникает вследствие нарушения структуры клеток печени, в первую очередь гепатоцитов. Эти повреждения иногда ограничиваются только клеточными мембранами, чаще распространяются на цитоплазму и могут охватывать отдельные клетки в целом. Все же главным в цитолизе следует считать нарушение проницаемости клеточных мембран. Обычно на начальных стадиях цитолиза изменяется состояние липидов мембран (в частности, нарастает пероксидное окисление липидов) и оболочка гепатоцита становится более проницаемой для ряда субстанций, в первую очередь для внутриклеточных ферментов. Важно подчеркнуть, что цитолиз в типичной ситуации не тождествен некробиозу клетки: когда цитолиз достигает степени некробиоза, в клинической практике пользуются термином "некроз" (ограниченный или распространенный). Разрушенная клетка перестает продуцировать ферменты. Цитолитический процесс может поражать незначительное число гепатоцитов, но нередко бывает более распространенным, захватывая огромное количество однородных клеток.

Цитолиз - один из основных показателей активности патологического процесса в печени. Представление об остром гепатите будет неполноценным без данных о состоянии цитолитического компонента. То же можно сказать и об активной стадии хронического воспалительного процесса в печени. Значение выявления цитолиза при заболеваниях печени нельзя переоценить, так как активность патологического процесса в печени - важнейшая характеристика большинства заболеваний этого органа. В связи с этим функциональным пробам, относящимся к цитолитическому синдрому, отведено в изложении первое место.

Установление причин цитолиза, как правило, играет важную роль в понимании существа патологического процесса в печени. Мы веделяем ряд механизмов цитолитического синдрома.

1. Преимущественно токсический (цитотоксический) цитолиз (прямое повреждающее действие этиологического агента):
   1. вирусный;
   2. алкогольный;
   3. лекарственный.
2. Иммуноцитолиз (действие этиологического агента опосредуется иммунопатологическими реакциями):
   1. вирусное, алкогольное и лекарственное поражение;
   2. аутоиммунный (наследственно обусловленный?).
3. Гидростатический цитолиз:
   1. при развитии желчной гипертензии;
   2. при развитии гипертензии в системе печеночных вен.
4. Гипоксический цитолиз (синдром "шоковой печени" и др.).
5. Опухолевый цитолиз.
6. Нутритивный цитолиз:
   1. при резком дефиците энергетической ценности пищи (общее голодание);
   2. при выраженном дефиците отдельных компонентов питания (например, недостаток цистина и токоферола - парциальное голодание).

При оценке цитолиза учитываются некоторые биологические и химические особенности самих ферментов.

L-идитолдегидрогеназа содержится в гепатоцитах в относительно небольших количествах, остальные ферменты (АлАТ, глутаматдегидрогеназа) - в больших количествах. Ферменты, расположенные в цитоплазме, обычно сравнительно легко проникают через клеточную мембрану (АлАТ, ЛДГ, изоцитратдегидрогеназа и др.). Ферменты, сосредоточенные как в цитоплазме, так и в органоидах, проникают через клеточную мембрану с разной скоростью. Сравнительно легко попадают в кровоток, например, АсАТ и малатдегидрогеназы, расположенные как в цитоплазме, так и в митохондриях. Аналогично попадает в кровоток изоцитратдегидрогеназа, представленная цитоплазматическим и митохондриальными компонентами, но активность этого фермента в сыворотке крови определяет в основном цитоплазматический изофермент. Чисто митохондриальным ферментом является глутаматдегидрогеназа. Несмотря на очень большую молекулярную массу, этот фермент проходит через клеточную мембрану относительно легко, свидетельством чему являются резкие подъемы активности фермента в первые же часы обтурации общего желчного протока. Несколько медленнее проникают через клеточную мембрану ферменты, сосредоточенные на мембранах клетки и клеточных органоидов. К ним относятся γ-глтамилтрансфераза (γ-глутамилтранспептидаза), а также ферменты другого класса - щелочная фосфатаза, 5-нуклеотидаза.

Ряд лекарств влияет на гиперферментемию. Так, кортикостероидные гормоны, в частности преднизолон, обычно отчетливо снижают активность индикаторных ферментов, в первую очередь аминотрансфераз. Эндогенное ингибирование одних ферментов (γ-глутамилтрансфераза) и индукция других (β-глюкуронидаза) наблюдаются при беременности.

Переходим к обсуждению отдельных ферментов. Результаты обширных исследований в этой области представлены в работах А. В. Сучкова (1959), И. К. Ряпосовой (1974), Л. Л. Громашевской (1980), Д. Вилькинсона (1981), Е. Ф. Коровкина (1983), Е. Schmidt, F. Schmidt (1982) и др.

ОСНОВНЫЕ ФЕРМЕНТЫ - ИНДИКАТОРЫ ЦИТОЛИТИЧЕСКОГО СИНДРОМА

Изложение начинаем с наиболее распространенных в клинической практике ферментов (табл. 13).

Эти 6 ферментов достаточно широко применяются в клинической практике. Другие ферменты (о них сообщается ниже в более краткой форме) какой-либо новой существенной диагностической информации не несут и применяются обычно только для решения частных задач.

• Аминотрансферазы (2.6.1.2, 2.6.1.1) [показать]

  В 1937 г. А. Е. Браунштейн, М. Г. Крицман открыли процессы переаминирования (трансаминирования), т. е. обратимого переноса аминогрупп аминокислот на кетокислоты. Оказалось, что эти широко распространенные в организме человека процессы осуществляются ферментами, которые авторы назвали "аминоферазами", а позднее Cohen и др. - "трансаминазами". В настоящее время их обозначают как аминотрансферазы. Изучены и широко используются для диагностических целей две аминотрансферазы.

  Одна из них осуществляет перенос аминогруппы с аспарагиновой на кетоглутаровую кислоту с образованием глутаминовой и щавелевоуксусной кислот. Эта аминотрансфераза называется аспартатаминотрансферазой.

  Другая осуществляет перенос аминогруппы с аланиновой на кетоглутаровую кислоту с образованием глутаминовой и пировиноградной кислот. Этот фермент обозначают как аланинаминотрансферазу. При электрофорезе аминотрансферазы мигрируют с α₂- и γ-глобулинами [Sevela М., 1965, и др.].

  В норме большая активность аминофераз отмечается в печени, мышцах и других тканях. Методы определения и нормы см. табл. 13.

  Переход от прежних методик (по Райтману, Френкелю, Пасхиной и др.) к новым с использованием оптического теста Варбурга резко повысил диагностическую ценность результатов определения аминотрансфераз сыворотки крови. Активность аминотрансфераз повышается не только при инфаркте миокарда, но и при остром панкреатите, гемолитических состояниях, миокардите, нередко - при остром нефрите, некоторых заболеваниях мышц и нервной системы, изредка при инфаркте легкого, как правило - при обширных ранениях.

  При возникновении диагностических трудностей, когда можно предположить как печеночное, так и кардиальное происхождение гиперферментемии, определяют активность креатинфосфокиназы, изоферментов лактатдегидрогеназы; а также миоглобин.

  Предположение о том, что аспартатаминотрансфераза служит в основном показателем некроза сердечной мышцы ("сердечная трансаминаза"), а аланинаминотрансфераза - показателем цитолиза гепатоцитов ("печеночная трансаминаза"), находит все меньше сторонников.

  Повышение активности аминотрансфераз сыворотки крови (при определении по методу Варбурга) в 1,5- 5 раз по сравнению с верхней границей нормы рассматривается как умеренная или малая гиперферментемия, в 6-10 раз - как гиперферментемия средней степени и более чем в 10 раз - как большая гиперферментемия. Степень подъема активности аминотрансфераз говорит о выраженности цитолитического синдрома, но не указывает прямо на глубину нарушений собственно функции печени, на выраженность гепатодепрессивного синдрома.

  Наши данные об активности аминотрансфераз, полученные совместно с Ю. Н. Сурниным и И. К. Ряпосовой, приведены в табл. 14.

  Таблица 14. Результаты исследования аминотрансфераз сыворотки крови при различных заболеваниях печени (в процентах)
  Изменение активности фермента	Острый гепатит			Жиро- вая диcт- рофия печени	Хронический гепатит		Цирроз печени (актив- ный)	Метас- татическая опухоль печени
  	вирус- ный	алко- голь- ный	лекар- ствен- ный		пер- систи- рую- щий	актив- ный
  	n=427	n=56	n=49	n=89	n=53	n=56	n=392	n=116
  Гипераланина- минотрансфе- раземия	97	89	94	46	67,9	87,5	74	49,1
  в том числе более чем в 5 раз по сравнению с нормой	72	57	51	8	3,8	43	11	8
  Гипераспартат-аминотрансфе-раземия	94,9	93	88	44,8	64,1	93	77	63,8
  в том числе более чем в 5 раз по сравнению с нормой	71	61	43	9	3,8	53,4	15	15,9

  Острый вирусный гепатит. При типичном течении заболевания умеренная и резко выраженная гиперферментемия наблюдается у 97% больных. Активность фермента достигает максимума на 2-3-й неделе заболевания, а к 5-6-й неделе обычно приходит к норме. Особую клиническую значимость этот вид гиперферментемии приобретает при безжелтушных и так называемых бессимптомных вариантах вирусного гепатита.

  Удлинение периода повышенной активности аминотрансфераз часто является неблагоприятным признаком, так как может свидетельствовать о переходе острого процесса в хронический. Однако судить об окончании процесса в печени по этому тесту не всегда возможно. У 60% больных острым вирусным гепатитом в стадии неполного выздоровления это состояние четко подтверждалось исследованием аминотрансфераз, но у 40% больных - лишь другими показателями, в первую очередь γ-глутамилтрансферазой, билирубином и отчасти данными тимоловой пробы.

  На основании особенностей гиперферментемии невозможно различить этиологические варианты острого вирусного гепатита, т. е. выделить острый вирусный гепатит А, острый вирусный гепатит В и т. д.

  Повышение активности аминотрансфераз наблюдается также в большинстве случаев острого алкогольного гепатита. По сравнению с острым вирусным гепатитом гиперферментемия выражена несколько слабее - в большинстве случаев наблюдается 3-8-кратное повышение активности ферментов, причем повышенная активность сохраняется меньше, около 2-5 нед.

  При остром лекарственном гепатите повышение активности ферментов бывает самым разным - от 2,5 до 10-кратного и более по сравнению с нормой. Гиперферментемия лекарственного происхождения относится к одной из наиболее частых причин повышения активности аминотрансфераз у больных, находящихся в стационарах. При ферментопатических гипербилирубинемиях у 80% больных гиперферментемия отсутствует, у 20% отмечается повышение активности в 1,5-2,5 раза. Возможно, эта гиперферментемия объясняется вторичными повреждениями печени.

  При хроническом персистирующем гепатите вне обострения гиперферментемия, как правило, отсутствует. В момент обострения активность ферментов повышена у 70-80% больных, но относительно немного - в 2-5 раз по сравнению с верхней границей нормы.

  Хронический лобулярный гепатит. Значительное повышение активности аминотрансфераз (в 5-10 раз и более по сравнению с нормой) является основным, а иногда почти единственным симптомом (естественно, не считая данных морфологического исследования) заболевания. Обычно гиперферментемия стойкая, хотя у части больных бывает волнообразной.

  Хронический активный гепатит. Преимущественно малая и средняя гиперферментемия является важным признаком заболевания и наблюдается у 90-95% заболевших.

  Циррозы печени. При латентных формах повышения активности ферментов, как правило, не наблюдается. Если такие подъемы имеются, то бывают обычно кратковременными, незначительными и связаны со вторичными повреждениями печени (интеркуррентные заболевания).

  При активных формах стойкий, хотя и незначительный, подъем активности аминотрансфераз встречается в 74-77% случаев. Значительное повышение активности ферментов наблюдается редко - всего у 11-15% обследованных. Аминотрансферазы часто используют, чтобы наблюдать за течением болезни. Обычно после выписки из стационара у больных активным циррозом, получающих кортикостероиды, исследование аминотрансфераз и других функциональных проб печени проводят 1 раз в 1-2 мес, у не получающих стероидную терапию - 1 раз в 2-4 мес.

  Результаты исследования аминотрансфераз необходимо учитывать при назначении кортикостероидной и противовирусной терапии.

  При гепатоцеллюлярной карциноме или метастатическом раке печени колебания активности аминотрансфераз мало отличаются от таковых при циррозе печени. Исключение составляют случаи так называемого ракового гепатита, когда возникает множество мелких сливающихся метастазов. В этих случаях обычно отмечается 5-10-кратное повышение активности ферментов.

  В первые 2-5 дней после острой закупорки общего желчного протока активность ферментов повышается в 2-5 раз по сравнению с нормой. Далее обычно следует снижение до нормальных цифр, а затем (особенно при колеблющейся желчной гипертензии) наблюдается новый подъем, обычно не более чем в 1,5-4 раза по сравнению с нормой.

  Заслуживает внимания билирубин-аминотрансферазная диссоциация, т. е. случаи выраженной гипербилирубинемии (преимущественно за счет конъюгированного билирубина) и низкой активности аминотрансфераз. Диссоциация наблюдается при ряде состояний (подпеченочная желтуха со стабильной желчной гипертензией). Колебания гидростатического давления в желчных путях способствуют цитолизу. Нередко это наблюдается также при острой печеночной недостаточности, особенно при поздних формах молниеносного гепатита, хотя следует признать, что ценность аминотрансферазного теста в диагностике печеночно-клеточной недостаточности относительно невелика.

  Снижение активности аминотрансфераз наблюдается также у больных в терминальной стадии цирроза печени, протекающего с высокой гипербилирубинемией. В этих случаях уменьшение гиперферментемии объясняется резким снижением синтеза белка и других веществ, необходимых для выработки самих внутриклеточных ферментов.

  В диагностике других видов большой печеночной недостаточности (в первую очередь портально-пече-ночной) аминотрансферазный тест играет малую роль.

  Активность аминотрансфераз повышается после обширных и длительных операций. В развитии гиперферментемии в этих случаях участвуют как повреждение печени (токсические лекарства, аноксия и др.), так и механические травмы, в первую очередь повреждение мышечной ткани. Обширные разрушения мышц (например, при уличной травме) обычно влекут за собой кратковременное повышение активности аминотрансфераз в сыворотке крови.

  Таким образом, активность аминотрансфераз, превышающая в 10 раз и более верхнюю границу нормы, встречается преимущественно при острых (вирусный и токсический) гепатитах; показатели, превышающие нормальные в 5-10 раз, встречаются также в первую очередь при острых (вирусный, алкогольный, лекарственный) гепатитах и обострении хронического активного гепатита и опухолях печени. Показатели, превышающие нормальные в 1,5-5 раз, рассматриваются как малая гиперферментемия и наблюдаются при всех перечисленных выше заболеваниях, а также в первую неделю острой обтурации общего желчного протока.

  Все сказанное относится к стойкому повышению активности ферментов, т. е. продолжающемуся 5-10 дней и более.

  Соотношение АсАТ/АлАТ может до известной степени говорить о тяжести поражения печени (в норме коэффициент Де Ритиса равен 1,33). Преимущественное повышение АсАТ наблюдается при более тяжелых поражениях печени (острый алкогольный гепатит, опухоль, цирроз и др.), что связывают с ее преимущественным расположением в митохондриях.

  Относительно стабильное повышение активности аминотрансфераз лишь в небольшой части случаев связано с бессимптомным острым и хроническим гепатитом. Несравненно большая часть гиперферментемий связана с интоксикацией, чаще с алкогольной, реже с лекарственной.

  В качестве других причин может фигурировать скрытая недостаточность кровообращения (остро развившаяся после физических перегрузок) и др. В неясных случаях, при незначительной гиперферментемии, желательно брать кровь у обследуемого, полежавшего полчаса.

  Наконец, остановимся на частоте гипераминотрансфераземий у практически здоровых носителей поверхностного антигена гепатита В [Хазанов А. И., Полякова И. И., Сурнин Ю. Н., 1981]. При обследовании методом Пасхиной 124 носителей поверхностного антигена гепатита В гиперферментемия обнаружена у 10 человек (8,1%), причем средняя величина гиперферментемии равнялась 56,6 ИЕ/л (норма - до 40 ИЕ/л). При обследовании 130 носителей методом с использованием оптического теста Варбурга гиперферментемия выявлена у 72 (55,4%), причем средняя величина гиперферментемии равнялась 86,7 ИЕ/л (норма - до 40 ИЕ/л).

  Эти данные указывают на частоту гиперферментемий, в следовательно, и на частоту внешне бессимптомных активных процессов в печени, правда, отобранных по определенному признаку - наличию поверхностного антигена гепатита В (см. гл. 13).

  Эти же данные свидетельствуют о резком повышении чувствительности ферментного теста при современном его исполнений - по оптическому тесту Варбурга.

  Исследование аминотрансфераз сыворотки крови часто делают больным в поликлинике и стационаре. Во многих клинических лабораториях на исследование аминотрансфераз приходится более половины всех определений активности ферментов сыворотки крови. Ценные диагностические данные, получаемые при исследовании этих ферментов при острых и хронических заболеваниях печени, особенно при атипичном течении острых гепатитов, лекарственных повреждениях печени, клинически бессимптомных гепатопатиях различного происхождения (в частности, у носителей поверхностного антигена гепатита В), а также при инфаркте миокарда, делают такое исследование совершенно необходимым для любого лечебного учреждения.

• γ-Глутамилтрансфераза (2.3.2.2) [показать]

  Принятые сокращения: ГГТФ, ГГТ, ГГТП, γГТ, γ-ГТП, GGTF, GGT, GGTP, γGT, γGTP, γ-GTF.

  Норма - см. табл. 13.

  Катализирует перенос γ-глутамиловой группы с γ-глутамилпептидов на другие пептиды и L-аминокислоты.

  Таблица 15. Активность γ-глутамилтрансферазы сыворотки крови при различных заболеваниях (в процентах)
  Группы больных	Норма	Повышена в 1,1-2 раза	Повышена в 2,1 раза и более
  Без явных признаков поражения печени, интоксикации алкоголем и опухолевых поражений (n = 214)	95,3	4,7	-
  Гепатит острый
  вирусный (n = 36)	5,6	14,9	80,5
  алкогольный (n = 31)	19,4	28,9	51,6
  лекарственный (n = 22)	18,2	36,4	45,5
  Гепатит хронический персистирующий и жировой гепатоз (n = 94)	86,2	11,7	2,1
  Цирроз печени
  активный (n = 49)	32,7	28,6	38,7
  неактивный (n = 15)	86,7	13,3	-
  Раковые опухоли внепеченочной локализации
  без метастазов в печень (n = 28)	71,4	17,9	10,7
  с метастазами в печень (n = 26)	10,7	23,9	65,4
  с обтурационной желтухой (n = 17)	11,8	11,8	76,4
  Первичный рак печени (n = 18)	8,9	24,4	66,7
  Обострение калькулезного холецистита (n = 43)	51,2	23,2	25,6
  Холедохолитиаз
  без выраженной желтухи (n = 21)	28,6	33,3	38,1
  с выраженной желтухой (n = 14)	7,1	21,4	71,4

  Слаборастворимый низкомолекулярный компонент фермента находится в цитоплазме, а высокомолекулярный компонент тесно связан с мембранами микросомальной фракции гепатоцита. Его активность регистрируется также в мембранах мельчайших желчных канальцев. Указанные особенности определяют чувствительность фермента к ряду интоксикаций (алкоголь и др.) и колебаниям давления в желчных ходах.

  Выделены изоферменты γ-глутамилтрансферазы. Клинического применения определение изоферментов ГГТФ пока не нашло. Возможно, из-за эндогенного ингибирования активность фермента мало повышается у беременных, даже при доброкачественном холестазе у них.

  Наши данные по исследованию фермента, полученные совместно с А. С. Ивлевым и А. С. Кудиновой, представлены в табл. 15.

  По колебаниям общей активности ГГТФ несколько отличается от многих индикаторов цитолитического синдрома. К большинству острых повреждений гепатоцитов этот фермент менее чувствителен, чем аминотрансферазы.

  При остром вирусном гепатите активность ГГТФ на высоте заболевания существенно ниже, чем активность аминотрансфераз, но аминотрансферазы у многих больных нормализуются существенно быстрее, чем ГГТФ. ГГТФ, играя сравнительно малую роль в диагностике вирусного гепатита, оказывается важным тестом в контроле за выздоровлением больного.

  γ-Глутамилтрансфераза многозначна в диагностическом отношении. По крайней мере 5 процессов повышают ее активность: а) цитолиз, б) холестаз, в) интоксикация алкоголем, г) опухолевый рост в печени, д) лекарственная интоксикация.

  Такая этиологическая разнородность требует очень осторожной и тщательной оценки причин гиперферментемии ГГТФ. К сожалению, это далеко не всегда легко сделать. Гиперферментемия в первую очередь ценна как "сигнал тревоги", но не указывает однозначно на природу заболевания.

  Обнаружение высокой активности ГГТФ обычно заставляет искать причину этого повышения.

  Как "отсеивающий" тест и метод контроля за течением известного патологического процесса исследование ГГТФ буквально незаменимо по клиническому значению.

  В последние годы определение активности ГГТФ входит почти во все наборы тестов, предназначенные для обследования больного с патологией печени.

• Глутаматдегидрогеназа (1.4.1.2) [показать]

  Принятые сокращения: ГЛДГ, ГДГ, GДН, GDH, SGDH, GLDH. ГЛДГ катализирует обратимую реакцию:

                                          ГлДГ
  		Глутаминовая кислота + Н2О + NAD	<---> α-кетоглутаровая кислота NH4 + NAD +	Н2

  ГЛДГ - цинксодержащий фермент, молекулярная масса 1 000 000, сосредоточен в основном в митохондриях.

  Норма - см. табл. 13.

  Ранее предполагалось, что массивное повреждение митохондрий, сопровождающееся выбросом ГЛДГ, как правило, наблюдается при повреждении клетки, близком к ее разрушению. Таким образом, предполагали, что значительный подъем активности ГЛДГ в сыворотке крови свидетельствует о некрозе гепатоцита.

  Однако клинические наблюдения не подтверждают предположения о роли ГЛДГ как индикатора некроза гепатоцитов. Более того, они показали сравнительно легкую ранимость митохондрий гепатоцитов, особенно в зоне, примыкающей к центральной вене как под влиянием резких гидростатических колебаний, так и в результате острой аноксии (гидростатический и гипоксический цитолиз). Резкий подъем активности ГЛДГ также наблюдается при острой желчной гипертензии (острая закупорка общего желчного протока).

  Q. Forster, G. Filippa (1964) в эксперименте повышали давление в общем желчном протоке выше 30 см вод. ст. и вызывали этим быстрое и существенное возрастание активности ГЛДГ при отсутствии подъема активности аминотрансфераз, сорбитдегидрогеназы, щелочной фосфатазы и др.

  Исследованием ГЛДГ можно обнаружить изменения гепатоцитов в период обострений хронического гепатита и особенно цирроза печени. При остром вирусном гепатите отмечается отчетливый подъем активности ГЛДГ, не достигающий, однако, при средней тяжести заболевания величин, характерных для острой закупорки общего желчного протока.

  Наиболее высокую активность ГЛДГ мы обнаружили у больных первичным и метастатическим раком печени. Умеренное повышение активности фермента отмечали у части больных с так называемой шоковой печенью. Повышение активности фермента при остром вирусном гепатите колебалось в больших пределах. При обострении хронического персистирующего гепатита подъем либо отсутствовал, либо был незначительным. При выраженном обострении цирроза печени подъем активности ГЛДГ был отчетливым, причем высокая и длительно стабильная активность фермента рассматривалась как неблагоприятный признак.

  Таким образом, активность ГЛДГ имеет следующее клиническое значение:

  • рано наступающая и отчетливо выраженная гиперферментемия может отражать острое развитие желчной гипертензии (чаще при обтурации общего желчного протока);
  • рано наступающая (в ближайшие 12 ч) и отчетливо выраженная, хотя и кратковременная, гиперферментемия свидетельствует об острой интоксикации алкоголем;
  • достаточно закономерен подъем активности при опухолях печени;
  • гиперферментемия постоянна при выраженном обострении хронического активного гепатита и цирроза печени.

  Повышение активности ГЛДГ и ГГТФ во многом сходно, но имеются и различия. Одно из них наиболее существенно: высокая гиперферментемия ГЛДГ наблюдается при острых повреждениях, а высокая гиперферментемия ГГТФ - при длительных патологических процессах.

• Идитолдегидрогеназа (сорбитдегидрогеназа) (1.1.1.14) [показать]

  Принятые сокращения: СДГ, СОДГ, SDH, SSDH, IDH.

  Молекулярная масса 115 000. НАД+-зависимый фермент, обратимо катализирует окисление d-сорбитола в d-фруктозу. Участвует также в окислении d-идитола, что и порождает двойное название фермента. Относится к растворимым ферментам, сосредоточен в основном в цитоплазме.

  Норма - см. табл. 13.

  В колебаниях ее активности при патологических процессах в печени заметен ряд особенностей.

  Максимальный подъем активности фермента наблюдается при остром гепатите преимущественно вирусного происхождения и при тяжелых формах острого токсического гепатита. В этих случаях происходит обширное поражение гепатоцитов, так что активность даже такого относительно малочувствительного фермента, как СДГ, повышается в 5-20 раз по сравнению с нормой. При других патологических процессах в печени интенсивность гиперферментемии СДГ существенно уступает таковой аминотрансфераз.

  В первые 3-4 дня острой закупорки внепеченочных путей с развитием обтурационной желтухи активность СДГ бывает либо нормальной, либо повышается не более чем в 2-3 раза по сравнению с верхней границей нормы.

  Изолированное исследование активности этого фермента практически не производится. Оно малоинформативно, поскольку нормальные показатели не исключают поражения печени. Однако особенности реакций этого фермента при различных патологических процессах в печени в сочетании с результатами исследований других ферментов дают весьма ценную, почти незаменимую диагностическую информацию. Эти особенности дали основание И. К. Ряпосовой (1972) предложить коэффициент СДГ/ГЛДГ (см. гл. 18).

• Лактатдегидрогеназа (1.1.1.27) [показать]

  Принятые сокращения: ЛДГ, МКДГ, LDH, SLDH.

  Цинксодержащий фермент с молекулярной массой 135 000. Расположен в основном в цитоплазме. Относится к гликолитическим ферментам. ЛДГ катализирует обратимую реакцию преобразования молочной кислоты в пировиноградную при помощи NAD⁺.

  Норма - см. табл. 13.

  Повышение активности ЛДГ отмечается при инфаркте миокарда, лейкозах, острых гепатитах, заболеваниях мышц, опухолях. Повышается активность фермента также при витамин В₁₂-дефицитных и гемолитических анемиях. Часто активность ЛДГ возрастает после гемодиализа. Неспецифичность и относительно малая чувствительность (не превышающая чувствительности СДГ) ограничивают исследования этого фермента. Выделены изоферменты ЛДГ. Термостабильная ЛДГ₁ рассматривается как миокардиоспецифический изофермент, а термолабильная ЛДГ₅ - как гепатоспецифический.

  Однако, как уже указывалось, диагностическое значение определения суммарной активности изоферментов невелико. Определение ЛДГ используется в ограниченных пределах: для исключения опухолевого процесса в печени, а также гемолитических процессов. Данный тест находит все большее применение в дифференциальной диагностике болезни Жильбера и хронического гемолитического процесса.

  Заканчивая описание основных ферментов - индикаторов цитолитического синдрома, необходимо подчеркнуть их особо значительную роль в диагностике болезней печени. Это положение основывается на следующей закономерности: при нормальных показателях всех приведенных 6 ферментов острое повреждение печени, обострение ее хронического заболевания, а также наличие злокачественной опухоли печени мало вероятны.

РЕДКО ОПРЕДЕЛЯЕМЫЕ ФЕРМЕНТЫ - ИНДИКАТОРЫ ЦИТОЛИТИЧЕСКОГО СИНДРОМА

• Орнитин-карбамоилтрансфераза (2.1.3.3) [показать]

  Принятые сокращения: ОКТ, ОСТ, SOCT, ОКТ. Участвует в цикле преобразований мочевины на этапе превращения орнитина в цитруллин. Этот фермент сосредоточен в основном в печени, немного его обнаружено в тонком кишечнике.

  Норма - 0-6 ИЕ/л (аутоанализатор), 0-16 ИЕ/л (A. Bagrel и соавт.).

  Показатели ОКТ при заболеваниях печени и желчных путей близки к показателям аминотрансфераз. Меньшая чувствительность (особенно при хронических активных заболеваниях печени) и более сложная техника выполнения препятствуют широкому распространению теста.

• Альдолаза (фруктозо-1,6-фосфатальдолаза, фруктозодифосфаталь-долаза, 4.1.2.13) [показать]

  Принятые сокращения: АЛД, ALD, SF-1-6PA, ALDP.

  Альдолаза участвует в одной из фаз гликолитического цикла. Катализирует обратимое расщепление фруктозо-1,6-дифосфата на два триозофосфата: d-глицерид-З-фосфат и диоксиацетонфосфат.

  По современным взглядам [Вилкинсон Д., 1981, и др.], этот же фермент расщепляет и кетогексозы 1-фосфаты. В частности, фруктозо-1-фосфат при помощи альдолазы может быть расщеплен на альдегид и диоксиацетонфосфат.

  До недавнего времени предполагали, что фермент, действующий на фруктозо-1-фосфат, отличается от фермента, расщепляющего фруктозо-1,6-дифосфат. Однако последние исследования распределения и свойств изоферментов альдолазы показали, что на оба субстрата действует один фермент [Вилкинсон Д., 1981].

  Альдолаза относится в основном к цитоплазматическим ферментам с молекулярной массой 158 000.

  Нормальная активность альдолазы сыворотки крови по методике Bruns в модификации Товарницкого, Валуйской 1-10 уcл. ед., по методике Sibley, Leminger в модификации В. А. Ананьева 1-5 уcл. ед.

  Определение активности альдолазы вытеснено более совершенным и чувствительным тестом - определением активности аминотрансфераз.

• Монофосфофруктоальдолаза (фруктозо-1-фосфатальдолаза) [показать]

  Принятые сокращения МФФА, ФФА, PFA, MPFA, SF-1-PA.

  Фермент расщепляет монофосфат фруктозы, подготовляя его включение в гликолитическую цепь; по-видимому, является одним из изоферментов альдолазы.

  Норма - не выше 0,033 ед. Бюхера.

  МФФА по чувствительности близка к СДГ. К достоинствам фермента относится его специфичность (отсутствует подъем активности при большинстве случаев инфаркта миокарда и др.), к недостаткам - малая чувствительность. Применяется либо в научных целях, либо как дополнительная проба.

• Малатдегидрогеназа (1.1.1.37) [показать]

  Принятые сокращения: МАДГ, МДГ, ЯКДГ, МДН.

  Малатдегидрогеназа участвует в цикле Кребса на этапе превращения дикарбоновых кислот: янтарная фумаровая щавелевоуксусная кислота.

  Особенно богаты МАДГ клетки печени, но она регистрируется в миокарде, скелетной мускулатуре, почках.

  Молекулярная масса 40 000. Фермент локализуется в митохондриях, микросомах и цитоплазме. Выделены изоферменты, но их определение не нашло пока широкого применения.

  Норма общей МАДГ: 0,6-2,0 ед. Бюхера, 100-200 ед. Вроблевского, 50-150 мИЕ/мл.

  Результаты исследования МАДГ при острых и хронических заболеваниях печени близки к результатам исследования СДГ. Ю. А. Ильинский, В. И. Лучшее и соавт. (1979) при остром вирусном гепатите наблюдали особенно значительный подъем активности фермента перед развитием массивных некрозов печени и падение этой активности до нормы в коме.

  Невысокая чувствительность пробы ограничивает ее применение.

  Изоцитратдегидрогеназа (1.1.1.42) [показать]

  Принятые сокращения: ИЦДГ.

  Относится к ферментам цитратного цикла, важный фермент межуточного обмена. Активность фермента определяется в печени, сердце, скелетной мускулатуре, почках, кишечнике, эритроцитах. Однако в сыворотке крови регистрируется в основном активность фермента печеночного происхождения.

  Молекулярная масса 64 000. Короткоживущий фермент, расположен в цитоплазме и митохондриях, но для диагностических целей важен цитоплазматический фермент.

  Норма: 1-7 мИЕ/мл (по набору Boehringer).

  Проба менее чувствительна, чем определение аминотрансфераз, по-видимому, достаточно чувствительна к лекарственным повреждениям печени. Ю. А. Ильинский, В. И. Лучшее и соавт. (1979), изучавшие активность фермента при остром вирусном гепатите, наблюдали особенно высокий ее подъем перед развитием гепатодистрофии. Во время комы активность фермента снижалась до нормы, т. е. характер гиперферментемии был очень близок к таковому при исследовании малатдегидрогеназы.

  Реагирует на заболевания плаценты, мегалобластную анемию, повышается при токсикозе беременных. Клиническое использование ограниченно.

  Алкогольдегидрогеназа (1.1.1.1) [показать]

  Принятые сокращения: АДГ, АДН.

  Норма: менее 2,8 ИЕ/л (по G. Guilbault, 1976)

  Цинксодержащий фермент с молекулярной массой 84 000, присутствует в печени и в небольших количествах в других тканях - слизистой оболочке желудка, почках.

  Обратимо катализирует окисление этанола до ацетальдегида в присутствии NAD⁺ в качестве кофермента. Фермент не очень специфичен. Наряду с этанолом реагирует также с некоторыми первичными и вторичными спиртами, альдегидами и кетонами. Локализуется как в митохондриях, так и в цитоплазме. Физиологическая роль фермента заключается в окислении этанола до ацетальдегида. Если активность АДГ приблизительно соответствует активности ацетальде-гиддегидрогеназы, расщепляющей ацетальдегид, то метаболизм алкоголя протекает нормально. Если же активность АДГ намного превышает активность ацетальдегидрогеназы, то происходит накопление токсичного ацетальдегида. Этот продукт вызывает повреждение белков, коферментов и других элементов клеток. Повреждая также нейрохимические медиаторы, высокие концентрации ацетальдегида ведут к образованию морфиноподобных веществ.

  Активность АДГ в I и II стадиях алкоголизма обычно повышена. В Ш стадии алкоголизма ее активность начинает падать и переносимость алкоголя резко ухудшается.

  АДГ используется в чисто диагностических целях. Отмечено [Мухин А. С., 1981; Безродных А. А., Чибыева Л. Г. и др., 1982; Mezey Е., 1968, и др.] повышение ее активности при остром гепатите, включая и формы с внутрипеченочным холестазом. Активность фермента закономерно возрастает при хроническом активном гепатите и циррозе печени и существенно меньше - при хроническом персистирующем гепатите. При далеко зашедшем алкогольном циррозе активность фермента снижается до очень низких показателей. В широкую практику определение АДГ пока не внедрено. В связи с распространенностью хронической интоксикации алкоголем определение целесообразно проводить во всех гастроэнтерологических и психиатрических стационарах.

• Аргиназа (3.5.3.1) [показать]

  Принятые сокращения Apr, ARG.

  Норма: 0,8-7,9 ИЕ/л, в среднем у мужчин 3,9 ИЕ/л, у женщин 2,9 ИЕ/л (по N. Tietz).

  Фермент цикла мочевины гидролизует аргинин с образованием орнитина и мочевины. Молекулярная масса 140 000. Наиболее богата ферментом печень, он присутствует также в эритроцитах, мозге.

  В гепатоците обнаруживается в ядрах, митохондриях и микросомах.

  К достоинствам фермента как индикатора повреждения печени относится его специфичность. Определение Apr в клинике дает такие же результаты, как и исследование аминотрансфераз, но чувствительность первого метода существенно ниже. Это обстоятельство и техническая сложность проведения теста резко ограничивают его применение

• β-Глюкуронидаза (3.2.1.31) [показать]

  Принятые сокращения: β-ГЛ, β-гл, β-gl

  Норма: 9,98 ± 2,67 ИЕ/л [Fischman W. Н. 1967].

  β-ГЛ встречается во многих тканях. Особенно богаты ею печень и лейкоциты, она содержится также в почках, селезенке, кишечнике; сосредоточена преимущественно в лизосомах, а также в митохондриях и микросомальной фракции.

  Катализирует обратимые превращения фенольных глюкуронидов.

  Физиологическая роль β-ГЛ значительна.

  Одна из функций β-ГЛ имеет особое значение в гепатологии: она расщепляет комплекс билирубин - глюкуроновая кислота. S. С. Monserrate (1975) полагает, что повышением активности β-ГЛ можно объяснить нарастание неконъюгированного билирубина при подпеченочных (обтурационных) желтухах.

  Результаты исследования β-ГЛ и аминотрансфераз в общем аналогичны,-хотя чувствительность β-ГЛ существенно ниже. Исключение составляют опухолевые заболевания.

  Ю. А. Ильинский, В. И. Лучшева и соавт. (1979) наблюдали падение активности фермента в сыворотке крови до нуля при печеночноклеточной коме у больных острым вирусным гепатитом вследствие некроза. Активность фермента растет при беременности (функция плаценты) и падает после родов. Резко повышается ее активность в преэкламптическом периоде.

  Активность фермента изучается не только в сыворотке крови, но и в моче, особенно при онкологических заболеваниях (рак мочевого пузыря).

  Широкого распространения определение активности β-ГЛ сыворотки крови не получило.

• Гуаниндеэаминаза, гуаназа (3.5.4.3) [показать]

  Принятые сокращения: Га, Гу.

  Норма: 3 ИЕ/л (по Е. Knights et al., 1965).

  Гуаниндеэаминаза катализирует превращение гуанина в ксантин с выделением аммиака, играет важную роль в распаде пуринов.

  При заболеваниях печени диагностическая зависимость ГА [Маndel Е. Е., Macalincay L., 1970, и др.] такая же, как аминотрансфераз, но этот фермент отличается меньшей чувствительностью и большей специфичностью. Активность его повышается и при заболеваниях других органов, в частности почек (например, при так называемой эпидемической балканской нефропатии). Несмотря на 20-летний опыт клинического использования, тест широкого распространения не получил.

• Аргининосукцинатлиаза (4.3.2.1) [показать]

  Принятые сокращения: АСЛ, AC, ASL, AS, ASAL.

  Норма: 0,4 ИЕ/л (по F. Sims et al.)

  Фермент цикла образования мочевины: расщепляет L-аргинино-сукцинат на аргинин и фумарат. Молекулярная масса 202 000.

  Динамика активности фермента такая же, как у аминотрансфераз. Опыт применения его пока невелик и не позволяет сделать окончательное заключение, но отдельные исследования [Chizillo R. et al., 1972] высоко оценивают диагностическое значение этого фермента. Все же, несмотря на многолетнее существование методов определения, сколько-нибудь заметного распространения этот тест не получил.

• Катепсин D, кислая эндогенная протеаза (3.4.23.5) [показать]

  Принятые сокращения: К-Д, КЭП, КД.

  Катепсины- большая группа протеолитических ферментов, активных в кислой среде и сосредоточенных в основном в лизосомах. Они встречаются во многих органах, в том числе и в печени.

  Норма катепсина D в сыворотке крови: 2,5-5 уcл. ед/100 мл [McDonald С. et al., 1965, и др.].

  Гиперферментемия указывает на активный процесс в печени. Причина гиперферментемии в каждом отдельном случае подлежит уточнению.

Ниже кратко представлены принципы дополнительного обследования в зависимости от предполагаемой причины цитолиза.

Методы распознавания патогенеза цитолитического синдрома
Предполагаемое происхождение цитолитического синдрома	Дополнительные методы исследования, необходимые для уточнения причины цитолиза
1. В основном токсическое:
вирусное	Антитела к вирусу гепатита А класса иммуноглобулина М Маркеры гепатита В. Индикаторы мезенхимально-воспалительного синдрома (тимоловая проба и др.)
алкогольное	Определение ГГТФ, ГЛДГ, мочевой кислоты
лекарственное	Определение ГГТФ, ГЛДГ, ЩФ
2. В основном иммунные нарушения	Определение иммуноглобулинов сыворотки крови, Т- и В-лимфоцитов периферической крови
3. Гидростатические нарушения:
при желчной гипертензии	Определение ГГТФ, ГЛДГ, ЩФ, 5-НТ Проведение ретроградной холангиографии
при гипертензии в системе печеночных вен	Определение центрального венозного давления, эхокардиография, веногепатикография
4. Гипоксический цитолиз (синдром "шоковой печени")	Повторное определение холестерина, холинэстеразы сыворотки, сулемовой пробы, а также альдостерона и кортизола
5. Опухолевый цитолиз	Определение ГГТП, ГЛДГ, ЩФ, ЛДГ. Определение α-фетопротеина, карцино-эмбрионального антигена. Поиски первичного очага опухоли
6. Нутритивный цитолиз:
в результате общего голодания	Контроль за массой тела, определение общего белка, альбуминов, азота аминокислот
в результате парциального голодания	То же, включая определение цистина

Предисловие Часть первая Глава 1. Единицы измерения и основные сокращения, используемые в функциональной диагностике болезней печени Глава 2. Клиническая морфология и физиология печени (краткий очерк) [показать] Клиническая морфология печени Функциональная морфология гепатоцита Механизм секреции желчи Клиническая физиология печени Белковый обмен Липидный обмен Углеводный обмен Пигментный обмен Обмен порфиринов Обмен гормонов Обмен микроэлементов Водно-солевой обмен Биотрансформация веществ, поступающих в печень Глава 3. Функциональные пробы печени [показать] Общие сведения Классификация проб Объем исследования Сроки выполнения, режим повторных исследований Ферменты сыворотки крови Глава 4. Индикаторы цитолитического синдрома [показать] Основные ферменты - индикаторы цитолитического синдрома Аминотрансферазы (2.6.1.2, 2.6.1.1) γ-Глутамилтрансфераза (2.3.2.2) Глутаматдегидрогеназа (1.4.1.2) Идитолдегидрогеназа (сорбитдегидрогеназа) (1.1.1.14) Лактатдегидрогеназа (1.1.1.27) Редко определяемые ферменты - индикаторы цитолитического синдрома Орнитин-карбамоилтрансферраза (2.1.3.3) Альдолаза (фруктозо-1,6-фосфатальдолаза, фруктозодифосфатальдолаза, 4.1.2.13) Монофосфофруктоальдолаза (фруктозо-1-фосфатальдолаза) Малатдегидрогеназа (1.1.1.37) Изоцитратдегидрогеназа (1.1.1.42) Алкогольдегидрогеназа (1.1.1.1) Аргиназа (3.5.3.1) β-Глюкуронидаза (3.2.1.31) Гуаниндезаминаза, гуаназа (3.5.4.3) Аргининосукцинатлиаза (4.3.2.1) Катепсин D, кислая эндогенная протеаза (3.4.23.5) Глава 5. Индикаторы гепатодепрессивного (гепатопривного) синдрома, или малой недостаточности печени [показать] Показатели выделительной (поглотительно-выделительной) функции печени Бромсульфэлеиновая проба Индоциановая (вофавердиновая, уевердиновая) проба Тесты, характеризующие обезвреживающую функцию печени Антипириновая проба Кофеиновая проба Проба Квика (проба на синтез гиппуровой кислоты) Тесты, связанные с синтезом прокоагулянтов и антисвертывающих компонентов системы крови Фибриноген Протромбиновый индекс (протромбин по Квику) Изолированный протромбин Проакцелерин - фактор V Проконвертин - фактор VII Антигемофилические факторы Тромбопластин Проба Коллера Антитромбопластин Свободный гепарин Антитромбин Фибринолитическая активность Индикаторы гепатодепрессии, связанные с синтезом белка Альбумины сыворотки крови Фибронектин Комплемент α1-Антитрипсин Церулоплазмин Холинэстераза (ложная, или неспецифическая, холинэстераза, 3.1.1.8) Индикаторы гепатодепрессивного синдрома, связанные с углеводным обменом Галактозная проба Индикаторы гепатодепрессивного синдрома, связанные с обменом липидов Холестерин Масса функционирующей паренхимы печени Глава 6. Индикаторы синдрома повышенной активности мезенхимы, или мезенхимально-воспалительного синдрома [показать] Осадочные реакции γ-Глобулины Иммуноглобулины Антитела к тканевым и клеточным антигенам (нуклеарные, гладкомышечные и митохондриальные) Дополнительные индикаторы мезенхимально-воспалительного синдрома Гаптоглобин и орозомукоид β2-Микроглобулин Продукты обмена соединительной ткани Оксипролин (гидроксипролин) Проколлаген-IН-пептид Уроновые кислоты Глава 7. Холестатический синдром и его индикаторы [показать] Щелочная фосфатаза (фосфомоноэстераза 1-3.1.3.1) Кислая фосфатаза (3.1.3.2) 5-Нуклеотидаза (3.1.3.5) Лейцинаминопептидаза (аминокислотная ариламидаза, нафтиламидаза, 3.4.11.1) Желчные кислоты и холеглицин Другие индикаторы холестаза Глава 8. Индикаторы шунтирования печени [показать] Аммиак и его производные Фенолы Аминокислоты (тирозин, фенилаланин, триптофан, метионин) Жирные кислоты с короткой цепью (ЖККЦ) Глава 9. Индикаторы регенерации и опухолевого роста печени α-Фетопротеин (АФП) сыворотки крови Глава 10. Маркеры вирусов гепатита [показать] Маркеры вируса гепатита А Маркеры вируса гепатита В Поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) Антитела к поверхностному антигену гепатита В (anti-HBs) Ядерный антиген гепатита В (HBcAg) Антитела к ядерному антигену гепатита В (anti-НВс) Антиген е вирусного гепатита В (HBeAg) Антитела к антигену е гепатита В (anti-HBe) DNA-Р, ДНК-полимераза ДНК-вируса гепатита В (HBV-DNA) Дельта-фактор, дельта-вирус (вирус гепатита D) Проблема маркеров вирусов группы гепатитов ни А ни В

Глава 11. Радионуклидные методы исследования функции печени [показать] Радионуклидная гепатография Радионуклидная холесцинтиграфия (радионуклидная сцинтиграфия гепатобилиарной системы) Оценка массы функционирующей паренхимы печени и темпов регенерации печени Глава 12. Система функционального исследования печени [показать] Общеклинические методы исследования Анамнез Данные объективного исследования Инструментальные исследования Радионуклидное сканирование (сцинтиграфия) печени Ультразвуковая томография (эхография, сонография) печени и желчных путей Компьютерная томография печени Пункционная биопсия печени Лапароскопическое исследование Ангиографические исследования (целиако-сплено-порто- и венокаваграфия) Ретроградная панкреатохолангиография Чрескожная холангиография Часть вторая Глава 13. Острые гепатиты [показать] Острые вирусные гепатиты Острый вирусный гепатит А Острый вирусный гепатит В Острый вирусный гепатит ни А ни В Острый вирусный гепатит С Спорадическая форма Эпидемическая форма Клинические варианты острого вирусного гепатита Бессимптомный вирусный гепатит Типичный вирусный гепатит Безжелтушный вариант Желтушный вариант Холестатическая форма Острый гепатит на фоне хронического заболевания печени Рецидивы острого вирусного гепатита Острый алкогольный гепатит Острый лекарственный гепатит Глава 14. Ферментопатические (доброкачественные) гипербилирубинемии [показать] Болезнь Жильбера Редкие формы ферментопатических гипербилирубинемий Синдром Криглера-Найяра Синдром Люси-Дрискола Синдром Дубина-Джонсона Синдром Ротора Глава 15. Хронические гепатиты [показать] Хронический персистирующий (портальный) гепатит Хронический лобулярный гепатит Хронический активный гепатит Глава 16. Циррозы печени [показать] Классификация Общая характеристика циррозов Клиническая систематизация распространенных форм цирроза Подострый цирроз (цирроз-гепатит) Быстро прогрессирующий (активный) цирроз Медленно прогрессирующий (активный) цирроз Вялотекущий цирроз Латентный цирроз печени Относительно редкие формы цирроза Билиарные циррозы печени Мускатный цирроз с перестройкой структуры печени Веноокклюзионный цирроз Идиопатический гемохроматоз Гепатоцеребральная дистрофия Глава 17. Опухоли печени [показать] Гепатоцеллюлярная карцинома (первичный рак печени) Метастатический (вторичный) рак печени Глава 18. Дифференциальная диагностика желтух [показать] Систематизация желтух Дифференциальная диагностика холестатических желтух Особенности желтухи, развивающейся на фоне других болезней и состояний Желтуха, возникающая у больных циррозом печени Желтуха, возникающая после хирургических вмешательств Основные виды желтух у беременных Глава 19. Большая печеночная недостаточность [показать] Печеночно-клеточная недостаточность (истинная, или эндогенная, кома) Редкие формы печеночно-клеточной недостаточности Портально-печеночная недостаточность (портосистемная энцефалопатия, шунтовая кома) Сочетанные формы большой печеночной недостаточности Заключение Список литературы