Тесты этой группы являются родоначальниками всех функциональных проб печени. Они сохраняют свое значение в полной мере и поныне. В клинической практике временами (конечно, ошибочно!) пробы этого класса относят к второразрядным. Дело в том, что многие лечебные учреждения используют, с одной стороны, сравнительно малоинформативные индикаторы гепатодепрессивного синдрома (протромбиновый индекс и др.), с другой - одновременно применяют вполне современные индикаторы других классов. Естественно, современные пробы оказываются в диагностическом плане существенно полезнее, что рождает ошибочное мнение об убывающем значении индикаторов гепатодепрессивного синдрома. Между тем в большинстве случаев определить истинную тяжесть состояния печеночного больного, верно прогнозировать реакцию печени на оперативное вмешательство или токсичную химиотерапию, предвидеть надвигающуюся большую печеночно-клеточную недостаточность можно исключительно или главным образом при помощи проб этого класса.

Под синдромом малой печеночной недостаточности мы подразумеваем любые нарушения функции печени без энцефалопатии, а под большой печеночной недостаточностью - такие нарушения функции печени, которые приводят к энцефалопатии. Кроме того, при большой печеночной недостаточности индикаторы гепатодепрессивного синдрома изменены существенно грубее, чем при малой. В первую очередь это заметно по содержанию прокоагулянтов, а в клиническом плане - по выраженности геморрагического синдрома.

Предложенный нами совместно с И. В. Мартыновым термин "гепатодепрессивный синдром", или "гепатодепрессия" для обозначения малой печеночной недостаточности дает возможность четко выделить две основные фазы печеночной недостаточности: малая печеночная недостаточность - гепатодепрессия; большая печеночная недостаточность - гепатаргия.

Возвращаясь к гепатодепрессивному синдрому, необходимо подчеркнуть, что собственно функциональные пробы обычно связаны не с одной, а с несколькими функциями этого органа, хотя с одной из них наиболее тесно. Эти взгляды послужили основанием для обозначения этого класса лабораторных тестов как "интегральные пробы". Их называют также собственно функциональными пробами печени, индикаторами синтетической и метаболической функции печени.

Пробы этой группы мы будем излагать в традиционном плане.

Индикаторы гепатодепрессивного синдрома делятся на нагрузочные пробы и на пробы, в основе которых лежит установление концентраций (активности) различных компонентов сыворотки крови.

При выполнении нагрузочных тестов ценную информацию нередко дает исследование печеночного клиренса. Это понятие ввел А. Е. Lewis в 1948 г. Под печеночным клиренсом обычно подразумевают объем плазмы крови, которую печень может очистить в течение 1 мин. Различают абсолютный клиренс (количество миллилитров плазмы, очищенных за 1 мин) и относительный, или фракционный, клиренс (процент объема плазмы, очищенной за 1 мин). При определении клиренса необходимо знать объем плазмы. Обычно при вычислении подразумевают, что исследуемое вещество целиком выделяется печенью.

ПОКАЗАТЕЛИ ВЫДЕЛИТЕЛЬНОЙ (ПОГЛОТИТЕЛЬНО-ВЫДЕЛИТЕЛЬНОЙ) ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ

Пробы, входящие в эту группу, относятся к нагрузочным тестам. В них используются главным образом красящие вещества. Большинство проб (бромсульфалеиновая, индоциановая) - высокочувствительны.

В последние годы предложено много новых методик этих проб и математической обработки полученных результатов.

Связано это с желанием четко разделить фазы поглощения и выделения краски из организма. Однако для повседневной клинической практики необходимы простые формы выражения результатов исследования. Большинство предлагаемых новых методик этому требованию не отвечает, а дополнительная информация, получаемая в результате значительного усложнения формы проб, не находит существенного клинического использования, т. е. не Влияет заметно на выбор метода лечения и прогноз. В связи с этим большинство новых усложненных методов выполнения этих проб, которые нужны главным образом для научно-исследовательских целей, в книге не приводятся. Традиционное выполнение большинства проб, связанных с поглотительно-выделительной функцией печени, дает достаточно ценную диагностическую информацию.

• Бромсульфалеиновая проба [показать]

  Проба Розенталя - Уайта, проба с нагрузкой тетра-бромфенолфталеином (БСФ-проба) предложена в 1925 г. A. Rosenthal, Е. White.

  Связи бромсульфалеина (БСФ) с белком, транспортировка этого комплекса и выделение в желчь напоминают биотрансформацию низкомолекулярных веществ (билирубин и др.). БСФ значительно изменяется, проходя печень. Около половины его выделяется из печени в виде соединений с цистеином и глутатионом. Очень небольшое количество краски, не более 10%, непостоянно выделяется через почки. При заболеваниях печени, нарушенном поглощении краски печенью и замедленном поступлении в желчь количество краски, выделяемой через почки, может резко возрастать.

  Принцип пробы. Краска выделяется печенью в желчь. При заболевании печени очищение крови от краски замедляется.

  Методика. Утром натощак медленно и равномерно вводят внутривенно 5% стерильный раствор бромсульфалеина (дисульфонат натрия тетрабромфенолфталеина - Bromthalein фирмы "Merck", Bromsulfan фирмы "Berlin Chemie") из расчета 5 мг/кг. В качестве растворителя можно использовать стерильную дистиллированную воду. Через 3 мин после окончания вливания из локтевой вены другой руки берут 10 мл крови. Через 45 мин после окончания вливания берут еще 10 мл крови (негемолизированной!)

  Для определения бромсульфалеина [Hoffman Н. et al., 1959, и др]. используют микрометод. Здоровая печень экстрагирует из плазмы 10-16 мг краски в минуту. После внутривенного введения краска появляется в дуоденальном содержимом через 15 мин, достигая там максимальной концентрации между 45-й и 76-й минутой. В течение 2 ч в желчь выделяется 75% введенной краски. В крови в норме через 15 мин остается максимум 25%, а через 45 мин - около 5% краски (по Н. Popper и F. Schafner, 6%).

  Проба считается отрицательной (т. е. ее результат относится к нормальным), если через 45 мин в крови остается не более 5% краски. Задержка более 6% краски - положительный (патологический) результат пробы.

  По данным Н. Andree, Н. Brendt (1984), изредка у здоровых людей наблюдается задержка краски до 8%. Наши наблюдения показывают, что задержка выделения краски в небольших пределах (6-8%) может встречаться и у здоровых и эти небольшие отклонения от нормы должны оцениваться с известной осторожностью.

  Таблица 16. Бромсульфалеиновая проба при различных болезнях печени (в процентах)
  Заболевания	5,0 и ниже	5,1- 10,0	10,1- 20,0	20,1- 30,0	30,1- 40,0	40,1 и выше
  Ферментопатические гипербилирубинемии Жильбера (n = 11)	100
  Дубина-Джонсона (n = 1)				100
  Жировая дистрофия печени (n = 111)	41,4	35,1	18,9	2,7	1,8
  Хронический персистирующий гепатит (n = 29)	44,8	5,2	3,4
  Хронический активный гепатит (n = 39)	10,3	38,5	33,3	15,4	2,6
  Хронический холангиогепатит (n = 30)	20,0	23,3	36,7	10,0	6,7	3,3
  Цирроз печени (n = 164)	3,7	9,1	22,6	25,0	14,6	25,0
  Рак печени (n = 32)	12,5	12,5	15,6	12,5	18,7	28,1

  По другим методикам кровь из вены берут через 30 мин после нагрузки и результаты получают приблизительно те же.

  Осложнения при проведении пробы. Тромбофлебиты и флеботромбозы в месте введения краски наблюдаются приблизительно в 0,4-0,6% всех введений. Для предотвращения этих осложнений рекомендуется хранить ампулы с краской в теплом месте (предупреждение кристаллизации), пользоваться тонкими иглами и, наконец, после вливания не сгибать руку в локте. Гемолитические реакции на введение краски встречаются редко.

  В сводной статистике, охватывающей 8 работ, общетоксические осложнения наблюдались в 7 случаях, в том числе в одном - тяжелые.

  Клиническое значение нарушений выделительной функции печени. При поражении печени процесс выделения БСФ удлиняется на 10-100% пропорционально тяжести поражения печени.

  Результаты наших совместных с Ю. Н. Сурниным, И. К. Ряпосовой и С. Н. Гуриным исследований бромсульфалеиновой пробы представлены в табл. 16.

  К хроническому холангиогепатиту мы относили хронические воспалительные заболевания печени, развившиеся в связи с задержкой эвакуации желчи по внепеченочным желчным путям.

  Бромсульфалеиновая проба применяется главным образом при безжелтушных заболеваниях; поскольку замедленное выделение краски наблюдается при самых небольших поражениях печени, она долго остается патологической после окончания желтушного периода острого вирусного гепатита, положительна при большинстве форм хронических гепатитов, а также при циррозе печени. Важное значение имеют результаты бромсульфалеиновой пробы при жировой дистрофии печени: при прогрессирующей достаточно интенсивной жировой дистрофии проба указывает на патологию, при выраженной, стабильной жировой дистрофии она нормальна.

  Патологический результат пробы может зависеть от уменьшения печеночного минутного объема (застойные явления). Как и другие пробы, связанные с выделительной функцией, бромсульфалеиновая проба изменена при механической желтухе. Это связано с нарушением оттока желчи, поэтому задержку выделения до 12% у больных с желтухой не следует рассматривать как проявление недостаточности функции печени. На скорость выведения бромсульфалеина могут влиять также диспротеинемии внепеченочного происхождения. При неосложненных гемолитических желтухах бромсульфалеиновая проба нормальна.

  Как уже упоминалось, эта проба относится к наиболее ценным функциональным пробам печени.

  Наиболее существенным недостатком метода считалась невозможность применить его для дифференциальной диагностики паренхиматозных и механических желтух, так как при гипербилирубинемии выше 44,2 мкмоль/л (2,5 мг%) проведение пробы технически сложно.

  Определение печеночного клиренса при помощи бромсульфалеина. Даже при нормальном состоянии печени небольшая часть краски может выделяться через почки, а при патологии печени почки экскретируют значительное количество краски. В связи с этим Н. Popper и F. Schaffner считают не всегда обоснованным применение термина "клиренс" к бромсульфалеиновому методу определения скорости поглощения краски печенью. Определение печеночного клиренса при помощи бромсульфалеина разработали. R. Goodman, G. Kingsley (1953). Метод приводится в изложении Ю. Минку, Н. Гурбан.

  Больных, голодавших 12 ч, взвешивают утром, а затем берут у них 5 мл крови из правой локтевой вены. Тем же способом и при помощи той же иглы им вводят 5% раствор тетрабромсульфонфталеина в количестве 5 мг/кг. Вливание продолжается 30 с. Вслед за этим берут кровь из левой локтевой вены с промежутками в 5, 15, 25, 45 и 75 мин. Взятую кровь центрифугируют и определяют концентрацию краски и клиренс при помощи математических таблиц. В норме средний фракционный клиренс составляет 13,8 ± 1,32%, т. е. за 1 мин очищается 13,8% плазмы. Очищение у половины обследованных заканчивалось через 40-50 мин. Средний фракционный клиренс: для цирроза печени - 3,46 ± 0,37%, для хронического гепатита - 6,0 ± 0,44%.

  По аналогичной методике определяют так называемую массу функционирующей паренхимы печени [Anderson Е. et al., 1963, и др.].

  Проба Товея - Сондоре дает возможность ориентироваться в скорости поглощения и скорости выделения краски. Вводят внутривенно 0,3 мл 5% раствора краски. Спустя минуту при отсутствии аллергических реакций вводят основное количество краски из расчета 10 мг/кг. Далее из вены извлекают кровь для исследования через 3, 7, 12, 20 и 60 мин.

  Первая фаза кривой именуется быстрой и отражает резкое падение концентрации краски в сыворотке крови, вторая фаза, медленная, соответствует отрезку плавного снижения кривой.

  Исследуются полупериоды элиминации краски в обеих фазах. Т_1/2 быстрой фазы равен в норме 6,6-6,8 мин. Этот показатель отражает скорость захвата краски печенью, т. е. в общем близок к показателю печеночного клиренса.

  Т_1/2 медленной фазы в норме равен 14,5-27,1 мин. Этот показатель отражает скорость конъюгации краски в гепатоците и темпы ее транспорта в желчь.

  Методика Товея-Сондоре существенно сложнее пробы Уайта-Розенталя. Пока она широкого распространения не получила. Чаще для раздельного определения поглотительной и выделительной функции печени в клинической практике используются радионуклидные методы (гепатография - см. гл. 11).

  В связи со сравнительно нередкими аллергическими реакциями при введении значительных доз бромсульфалеина все шире используется краска, меченная йодом-131. При этом вводится 2-20 мг препарата вместо обычных 400-700 мг.

• Индоциановая (вофавердиновая, уевердиновая проба) [показать]

  Индоциан зеленый (вофавердин, уевердин) - синтетическая краска, близкая по механизму выделения к бромсульфалеину, но имеющая ряд особенностей. Индоциан зеленый (ИЦЗ) не поглощается внепеченочными клеточными мембранами, и потому его внепеченочные потери практически равны нулю. Он проходит через печень, не подвергаясь конъюгации (связыванию). Максимальная выделительная способность почечных канальцев в отношении ИЦЗ существенно ниже, чем в отношении бромсульфалеина. Элиминация ИЦЗ происходит быстрее, чем бромсульфалеина. Наконец, гемолиз не влияет на определение концентрации краски в сыворотке крови. Все эти преимущества дополняются еще одним, очень существенным - практически не наблюдается побочных эффектов внутривенного введения раствора индоциана.

  Методика. Свежеприготовленный водный раствор зеленого индоциана в дозе 0,25-0,5 мг/кг вводят в вену. Через 3 мин и через 20 мин определяют концентрацию краски. Предложен расчет доз по площади поверхности тела-10 мг/м², что приблизительно соответствует 0,25 мг/кг.

  Ко времени второго исследования в норме в сыворотке крови должно оставаться не более 4% краски.

  Другой вариант методики. В локтевую вену ставят постоянную канюлю. ИЦЗ вводится из расчета 0,3 мг/кг. Для определения исходного показателя берут 4 мл крови, далее в течение 30 с вводят краситель и после окончания введения извлекают из вены по 5 мл крови через 3, 4, 7 мин. После каждого взятия крови следует промыть канюлю изотоническим раствором хлорида натрия. Норма периода полувыведения 3,56 мин.

  Предложены различные методики. Так, I. Gemore и сотр. (1982) при проведении индоциановой пробы предлагают определять клиренс, периоды полувыведения, скорость фракционного выделения, объем распределения.

  Однако введение дополнительных показателей пока не принесло существенной дополнительной информации в клиническом плане, и потому их внедрение в широкую практику осуществляется медленно.

Бромсульфалеиновая и индоциановая пробы зарекомендовали себя как надежные индикаторы гепатодепрессивного синдрома. Во всех случаях, когда можно выполнить пробу с нагрузкой и нужно определить функцию печени, мы отдавали предпочтение одной из этих проб (табл. 17).

При склонности больного к аллергическим реакциям предпочтение отдавалось индоциану зеленому. При плохом состоянии кубитальных вен и несколько беспокойном поведении больного мы предпочитали выполнять бром-сульфалеиновую пробу, так как в подобной ситуации нельзя исключить небольшое запаздывание с очередным взятием крови. Такая ошибка не скажется существенно на результатах бромсульфалеиновой пробы, но отчетливо исказит итог пробы с индоцианом зеленым. Наконец, при некоторых врожденных нарушениях обмена билирубина (синдром Дубина - Джонсона и др.) важную диагностическую информацию дает только бромсульфалеиновая проба.

ТЕСТЫ, ХАРАКТЕРИЗУЮЩИЕ ОБЕЗВРЕЖИВАЮЩУЮ ФУНКЦИЮ ПЕЧЕНИ

• Aнтипириновая проба [показать]

  Антипириновая проба отражает состояние важнейшей метаболической, или биотрансформационной, функции микросом гепатоцитов (в частности, цитохрома Р-450) и в последние годы получает все большее распространение.

  Проба выполнима у больных как гипербилирубинемией, так и с нормальными концентрациями билирубина сыворотки крови.

  Антипириновая проба в модификации Л. И. Геллера и сотр. (1982).

  Методика. Антипирин в дозе 10 мг/кг обследуемые принимают внутрь в 100 мл воды утром натощак. Эта доза антипирина меньше высшей разовой пероральной дозы (1 г), разрешенной ГФ для взрослых.

  До введения препарата и через 2, 4, 6 и 24 ч после него из локтевой вены берут по 5 мл крови. Концентрацию антипирина в сыворотке определяют спектрофотометрическим методом [Brodie В., Axelrod J., 1950).

  Учитывая начальные концентрации (С₀) и зная использованную дозу, вычисляют сначала объем распределения препарата (Vd) по формуле

                 Доза ,
           Vd = ------, 
                  Сo 

  а затем - клиренс антипирина (в миллилитрах в минуту) по обычно используемой формуле [Branch R.et al., 1976, Harman A.et al.; 1979]:

  			0,693
           клиренс = Vd X ------
  		         T1/2 

  Нормальный клиренс антипирина 36,8 ± 1,4 мл/мин.

  Имеется много модификаций в выполнении и регистрации результатов этой пробы.

  Период полувыведения антипирина в норме по S. Holomon и соавт. (1984) 12,7 ± 4,6 ч.

  Сопоставимые результаты получила группа польских исследователей [Adamska-Dyniewska S.et al., 1984] - Т_1/2 = 13,5 ± 2,4 ч.

  Упрощает пробу при более сложной технике определения антипирина новый метод, предложенный М. Dosing и сотр. (1982). Внутривенно вводят раствор, содержащий 1 г антипирина, и однократно берут кровь через 24 ч.

  Концентрация антипирина определяется газохроматографическим методом. Расчет осуществляется с помощью микрокалькулятора по формуле:

                                 In(D/Vd) - InC1
                       Клиренс = ------------------X  Vd,
                                         t1   

  где D - доза антипирина в миллиграммах; C₁ - концентрация антипирина в миллиграммах на литр; t₁ - время в минутах, т. е. 1440 мин (сутки); Vd - объем распределения.

  Vd рассчитывается как 0,2363 X BW (масса в килограммах) + 0,1962 X ВН (рост в сантиметрах) - 0,272 X возраст (в годах) - 10,26. Этот расчет предназначен для женщин.

  Для мужчин расчет таков: Vd = 0,3625 X BW + 0,2239 X ВН - 0,1387 X возраст - 14,47.

  Нормальный клиренс антипирина по этому методу 58,7 ± 4,8 мл/мин.

  Авторы метода [A. Dosing и сотр., 1982] определили средние показатели клиренса. Он оказался равным при циррозе печени 11,8 мл/мин; при жировом гепатозе - 43,3 мл/мин.

  Используя определение антипирина в слюне, А. С. Логинов, Э. А. Бендиков, А. В. Петраков и соавт. (1983) обнаружили у больных неактивными формами цирроза печени снижение клиренса до 10,47 ± 0,92 мл/(ч·кг) при норме 43,9 ± 2,38 мл (ч·кг).

  Антипириновая проба - очень чувствительный и клинически надежный тест.

  Успехи в индикации функции микросомальной фракции гепатоцита и стремление оценивать систему цитохрома Р-450 и других его соединений породили большое количество новых, далеко не равноценных по клинической значимости проб, построенных на этом же принципе. В частности, в 1983 г. предложена кофеиновая проба, один из вариантов которой приводится ниже.

• Кофеиновая проба [показать]

  Кофеин метаболизируется в печени при помощи цитоxpома Р-448 [Klinker Н., Soeres R. et al., 1984]. Клиренс кофеина отражает одну из оксидативных функций печени, связанных с цитохромами Р-448. Преобразование кофеина снижается при заболеваниях печени.

  По мнению авторов пробы, ее ценность заключается в том, что она расширяет возможности исследования цитохромной системы печени, которая пока ограничена исследованиями цитохрома Р-450.

  Методика. В течение 12 ч обследуемый не принимает кофеин и не употребляет продукты, богатые кофеином.

  Далее он принимает 400 мг кофеина моногидрата (в оригинальном изложении - 2 таблетки Cascan).

  Кровь берут перед приемом лекарства и спустя 1/2, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24 ч. Концентрация кофеина в сыворотке крови определяется газохроматографически.

  Результаты. Принятый внутрь кофеин всасывается практически полностью.

  Норма - 60-160 мл/мин.

  У больных острым гепатитом, холестазом и особенно циррозом печени наблюдается отчетливое снижение клиренса, достигающее 80%. Пока широкого клинического испытания эта проба, как и другие такого же класса, например проба с гексобарбиталом [Soeres R., Klinker Н., 1984], не прошли.

  В кофеиновой пробе настораживают большие дозы препарата, способные вызвать побочные явления.

• Проба Квика (проба на синтез гиппуровой кислоты) [показать]

  При соединении гиппуровой кислоты с глицином образуется бензойная кислота. При пероральной нагрузке 4 г бензоата натрия нормальным считается выделение 3-3,5 г гиппуровой кислоты или более 60-65% максимально возможного.

  Ряд обстоятельств - синтез части гиппуровой кислоты в почках, синтез части глицина в кишечнике, различное всасывание бензоата натрия в тонком кишечнике - делают эту пробу в диагностическом отношении очень ненадежной, почему она и не выполняется в гепатологических отделениях.

ТЕСТЫ, СВЯЗАННЫЕ С СИНТЕЗОМ ПРОКОАГУЛЯНТОВ И АНТИСВЕРТЫВАЮЩИХ КОМПОНЕНТОВ СИСТЕМЫ КРОВИ

С давних пор известна повышенная кровоточивость при заболеваниях печени. Большинство факторов, участвующих в свертывании крови, - фибриноген; протромбин, акцелерин, проконвертин, антигемофилические факторы - в основном производятся в печени, хотя следует допустить их частичное образование вне печени. Большинство коагулирующих агентов (прокоагулянтов) принадлежит к глобулинам или к гликопротеидам с электрофоретическими качествами, близкими к α₁- и α₂-фракциям глобулинов, в синтезе которых велика роль печени. Антикоагулирующие факторы в основном относятся к альбуминам и также синтезируются большей частью в печени. При экспериментальной гепатэктомии довольно быстро снижается протромбиновая активность. Особенно быстро кровоточивость повышается при эвисцерации (удаление всех органов брюшной полости).

• Фибриноген [показать]

  Этот белок под действием тромбина превращается в фибрин (III фаза свертывания крови) (см. также гл. 2).

  Норма - 5,9-11,7 мкмоль/л (200-400 мг %).

  Уровень фибриногена закономерно снижается при тяжелых хронических и острых поражениях печени как токсического, так и вирусного происхождения.

  Геморрагические явления редко возникают при содержании фибриногена более 60 мг % [Witte S., 1953]. Падение фибриногена ниже этого порога при заболеваниях печени является крайним исключением.

  Определение фибриногена - сравнительно малочувствительная функциональная проба печени, в клинической практике используется для дифференциальной диагностики гепатомегалий. При тенденции к гипофибриногенемии вероятно диффузное поражение печени, при гиперфибриногенемии есть основание думать об опухоли печени.

• Протромбиновый индекс (протромбин по Квику) [показать]

  Определение протромбина по Квику правильнее именовать определением протромбиновой активности в отличие от изолированного протромбина, отражающего активность именно протромбина, а не суммарную активность ряда веществ - так называемый протромбиновый комплекс, включающий протромбин, проконвертин, акцелерин и фактор Стюарта - Прауэра.

  Таблица 18. Протромбиновый индекс при болезнях печени
  Болезни	Всего обследовано больных	Индекс снижен, %	Индекс резко снижен (ниже 50%), %
  Острый вирусный гепатит	412	61,6	7,7
  Жировая дистрофия	217	34,1	2,0
  Хронический гепатит:
  персистирующий	53	26,4
  активный	56	42,9	7,2
  Цирроз печени:
  латентный	26	30,7
  активный	418	61,3	8,7
  Рак печени	224	51,1	7,9

  В результате многолетней работы Квик пришел к убеждению, что при исследовании протромбиновой активности можно пользоваться только таким тромбопластином, который у здорового человека вызывает свертывание за 12 с (!). Если учесть, что в большинстве методик определения протромбинового времени до сих пор использовали нестандартизованный тромбопластин, то к результатам определения протромбиновой активности как к функциональной пробе печени следует относиться с известной осторожностью.

  Норма - 90-100% по В. П. Балуде и соавт., 80- 110% по А. И. Хазанову, 80-100% по В. Е. Предтеченскому, 70-110% по И. Тодорову.

  Наши данные о протромбиновой активности представлены в табл. 18.

  На основании данных, приведенных в табл. 18, мы считаем, что эта функциональная проба печени средней чувствительности (индикатор гепатодепрессии средней чувствительности); ее показатели снижаются непостоянно и, главное, незначительно при хроническом гепатите. Не отличаются постоянством результаты протромбиновой активности и при циррозе печени и остром гепатите, хотя при этих заболеваниях ее активность снижается более закономерно. Выраженное снижение протромбиновой активности наблюдается нередко при остром гепатите с внутрипеченочным холестазом. В этих случаях бывает трудно решить, почему снизилась протромбиновая активность - в результате поражения печени или нарушения оттока желчи и вторичного дефицита витамина К. Отчетливое снижение протромбиновой активности отмечается в большинстве случаев субмассивных и массивных некрозов печени, особенно подострых. Это обстоятельство делает относительно малочувствительную пробу важной, как "сигнал угрозы" при заболеваниях печени. Внезапно резкое снижение протромбиновой активности почти всегда свидетельствует о надвигающейся острой недостаточности печени. Определение протромбиновой активности широко используется для контроля за антикоагулянтной терапией и в меньшей степени - как функциональная проба печени.

• Изолированный протромбин [показать]

  Это гликопротеид, под действием тромбопластина превращающийся в тромбин. Синтезируется в печени, в рибосомах. Для нормального функционирования белок должен подвергаться пострибосомному карбоксилированию [Ostermann K.et al., 1982]. Для синтеза протромбина необходим витамин К. Антикоагулянты как кумариновой, так и индандионовой группы снижают уровень протромбина. Для определения содержания изолированного протромбина предложены так называемые двухступенчатые методы.

  Норма - по методу В. П. Балуды - 100 ± 5%, по М, Warre и P. Seggers 300-350 ед. протромбина в I мл плазмы соответствуют 95- 110%, по методу Е. Riebben, Н. Schultze - 90-110%.

  Снижение изолированного протромбина наблюдается при заболеваниях печени существенно чаще, чем снижение протромбинового индекса.

• Проакцелерин - фактор V [показать]

  Глобулин, под действием тромбина превращающийся в сывороточный акцелерин. Большая часть акцелерина, а возможно, и весь он производится печенью. Введение витамина К в отличие от протромбина и проконвертина не повышает уровень акцелерина, что не согласуется с данными некоторых исследователей [Кравцова Е. Ф., 1972].

  Норма -85-115%.

  Клиническое значение акцелерина. Гипоакцелеринемия может быть как врожденной (болезнью Оверна), так и приобретенной. Фактор V заметно снижается при тяжелых формах острого вирусного гепатита [Шарова Ю. А., 1963, и др.] и, что особенно важно, при переходе острого гепатита в хронический [Heinrich Н., 1968]. При циррозе печени наблюдается отчетливое снижение акцелерина [Dormer L,, Setka S., 1965].

  При неосложненной механической желтухе фактор V снижается, но незначительно, при вторичном вовлечении в процесс печени отмечается отчетливая гипоакцелеринемия. В целом определение проакцелерина относится к чувствительным пробам и потому имеет диагностическое значение.

• Проконвертин - фактор VII [показать]

  Этот прокоагулянт относится к α₂-глобулинам, участвует в образовании тромбопластина. Производится печенью. Введение витамина К повышает содержание проконвертина. Антикоагулянты как кумариновой, так и индандионовой групп подавляют синтез проконвертина. Период полураспада составляет 6-8 ч.

  Норма - 80-120%.

  Таблица 19. Содержание проконвертина при болезнях печени (в процентах)
  Заболевание	Концентрация
  	не снижена	60- 79%	40- 59%	20- 39%	11- 19%	2- 10%	1,9% и ниже
  Острный вирусный гепатит (n = 49)	14,3	34,7	26,5	16,3	4,1	4,1
  Жировая дистрофия (n = 71)	32,4	31,0	23,9	12,7	-	-
  Цирроз печени (n = 112)	9,8	12,5	24,1	27,7	11,6	9,8	4,5
  Рак печени (n = 21)	19,0	28,6	19,0	9,5	14,3	4,8	,8
  Подпеченочная (обтурационная) желтуха (n = 29)	3,4	24,1	27,6	31,0	6,9	6,9

  Результаты наших совместно с Н. А. Авдеевой и И. К. Ряпосовой исследований проконвертина представлены в табл. 19.

  Оценка результатов. Снижение содержания проконвертина (гипопроконвертинемия) может быть как врожденным (болезнь Александера, так и приобретенным дефектом. Приобретенная форма встречается, во-первых, при антикоагулянтной терапии, а во-вторых, у младенцев в первые дни рождения. Данные большинства исследователей [Капетанаки К. Г. и др., 1959; Шарова Ю. А., 1963; Кравцова Е. Ф., 1972, и др.], а также наши собственные наблюдения показывают относительно умеренное снижение проконвертина при легком и среднетяжелом вирусном гепатите. При тяжелых формах этого заболевания с субмассивными некрозами печени снижение проконвертина бывает отчетливым. При ферментопатических гипербилирубинемиях у большинства больных получены нормальные результаты. Почти у трети больных жировой дистрофией печени проконвертин держится на нормальных цифрах. В основном это касается малоактивных форм. При остром ожирении печени алкогольного происхождения, близком по течению к острому алкогольному гепатиту, наблюдались значительные снижения прокоагулянта. Незначительное снижение проконвертина отмечено у большинства больных хроническим персистирующим гепатитом.

  У больных циррозом печени просматривается отчетливая связь гипопроконвертинемии с активностью и тяжестью процесса. У больных с активными, далеко зашедшими формами наблюдается выраженная гипопроконвертинемия. Так, у одного больного, перенесшего острый вирусный гепатит В при длительно существовавшем мелкоузловом циррозе, в печени всего острого периода и периода реконваленценции, продолжавшихся около 3 мес, проконвертин держался на уровне 9-20%, а затем он повысился до 39-45%.

  Особенно резко уровень проконвертина снижен (ниже 20%) у больных в прекоматозном и коматозном состоянии. Достоинством пробы является возможность буквально по дням регистрировать падение функции печени.

  У отдельных больных в состоянии глубокой печеночно-клеточной комы проконвертин снижался до 5-1%, а у одного больного - даже до 0,5%.

  Единственный недостаток пробы - затруднения в оценке функции печени при обтурационной желтухе. Подчас невозможно определить происхождение гипопроконвертинемии - в результате поражения печени или как следствие дефицита витамина К. В этих случаях желательно провести пробу с нагрузкой витамином К. Отсутствие гиперпроконвертинемии указывает на поражение печени (см. проба Коллера). Эту пробу отличает высокая чувствительность.

  У больных в прекоматозном состоянии содержание проконвертина может меняться в течение дня. Других доступных функциональных проб печени, которые могли бы регистрировать нарастающую гепатодепрессию в течение суток, не имеется. Единственный "конкурент" - холинэстераза - имеет большой период полураспада и для динамического наблюдения за прекоматозными больными малопригодна. Чувствительные пробы с нагрузкой у больных в коме обычно невыполнимы.

  Проконвертин незаменим для выявления и контроля за течением печеночно-клеточной недостаточности, особенно для отделений неотложной и интенсивной терапии и реанимации.

• Антигемофилические факторы (VIII, IX, X) [показать]

  Антигемофилические факторы (VIII, IX, X) - это глобулины, принимающие активное участие в I фазе свертывания, т. е. в образовании активного кровяного тромбопластина. Значительная часть антигемофилических факторов синтезируется в печени. Имеются технические трудности раздельного прямого определения VIII, IX, X факторов. Для определения нарушения I фазы свертывания, которая в значительной степени зависит от перечисленных компонентов, достаточно исследовать образование кровяного тромбопластина.

• Тромбопластин [показать]

  В норме образование кровяного тромбопластина, способного вызвать свертывание фибриногена крови в течение 8-12 с, происходит за 4-6 мин.

  По-видимому, в дальнейшем, по мере развития лабораторной техники, будут шире осуществлять раздельное определение антигемофилических факторов.

  Особое внимание ряд исследователей [Cowling L., 1973, и др] уделяют IX фактору - антигемофильному глобулину В (кристмас-фактор), со снижением которого пытаются связать большинство кровотечений при острых заболеваниях печени.

  В целом замедление образования тромбопластина пропорционально тяжести острого вирусного гепатита и цирроза печени.

  К. Hrubiskova, М. Hrubisko (1963) важную роль в развитии геморрагического синдрома при хронических заболеваниях печени отводят антигемофилическим факторам и, в частности, фактору X. К. В. Бунин, Р. А. Аракелов (1963) отметили, что изменения тромбопластиновой активности при остром вирусном гепатите были более глубокими и наступали раньше, чем снижение протромбинового показателя.

  Таким образом, содержание антигемофических факторов всегда снижается при острых гепатитах и реже - при хронических заболеваниях печени.

• Проба Коллера [показать]

  В ответ на введение витамина К при паренхиматозной желтухе незначительно и непостоянно повышается протромбиновая активность, а при механической отчетливо повышается протромбин по Квику. Проба выполнима только при достаточно низком исходном уровне протромбиновой активности (70% и ниже).

  Методика. Определяют протромбиновую активность, затем внутривенно или внутримышечно вводят 10 мг витамина К. Через 24- 36 ч снова определяют протромбиновую активность. Ее повышение на 20-50% характерно для механической желтухи. Отсутствие отчетливого повышения говорит о паренхиматозной желтухе. В этом случае P. Wappler (1963) рекомендует вводить еще 10-40 мг витамина К. Если через 24 ч подъема протромбина не наблюдается, то есть тяжелые паренхматозные повреждения.

  Определение протромбиновой активности по Квику, использованное первоначально Коллером, часто заменяют определением изолированного протромбина и особенно проконвертина.

  Как уже указывалось, решающее значение в выявлении подпеченочной (обтурационной) желтухи придается инструментальным методам исследования, поэтому проба Коллера теряет свое значение.

• Антитромбопластин [показать]

  Антитромбопластин - фактор, тормозящий 1 фазу свертывания и играющий важную роль в предупреждении внутрисосудистого свертывания крови. Его концентрация закономерно увеличивается при остром гепатите и циррозе печени и в меньшей степени при хроническом гепатите.

  Норма. По методу Tocantis и Holborn (цит. по В. П. Балуде и др.) - 14,8 ±4,2 уcл. ед., по методу В. П. Балуды и В. В. Черно - 100%.

• Свободный гепарин [показать]

  Свободный гепарин - антикоагулянт, тормозящий все фазы свертывания, в том числе и I фазу. По химическому составу это мукоитин-полисульфокислота. Основное место биосинтеза гепарина - тучные клетки, в том числе клетки печени (гепариноциты).

  Норма- 100-140 уcл. ед. (Winterstein, цит. В. П. Балуда и др.), 6-9 ИЕ (по Pieptia).

  Гипогепаринемия наблюдается при болевом шоке, кровопотере, в послеоперационном периоде. При заболеваниях печени наблюдается как снижение, так и повышение уровня свободного гепарина. Резкое повышение содержания свободного гепарина в прекоматозном состоянии у больных циррозом печени наблюдали В. Д. Ткачев, А. С. Логинов (1964). Вероятно, повышение активности свободного гепарина при заболеваниях печени происходит в результате сниженного выделения печенью в кровь гепариназы.

  От содержания гепарина и липопротеиназы зависит так называемая послегепариновая липолитическая активность плазмы - фактор просветления (clearing factor). Н. И. Шарабарин (1963) обнаружил повышение послегепариновой липолитической активности плазмы у детей при остром вирусном гепатите.

• Антитромбин [показать]

  Антитромбин - противосвертывающий фактор II фазы, образуется преимущественно в печени, состоит из 6 компонентов. Особенно выделяют 11 антитромбиновый фактор, так называемый тромбин-ингибитор, или гепарин-антитромбин, и III фактор - сывороточный антитромбин, прогрессивный антитромбин.

  Антитромбин III - гликопротеид, молекулярная масса 58 000. Как уже указывалось, нейтрализует действие тромбина.

  Норма по Sokal - 85-115%, по методу радиальной иммунодиффузии (по P. King и соавт., 1980) 21-30 мг/100 мл.

  По данным Н. Rola и соавт. (1983), 82,5% введенного тромбина связывается антитромбином III. Недостаток антитромбина III может привести к коагулопатии потребления. Таким образом, одна из причин диссеминированного внутрисосудистого свертывания при тяжелых заболеваниях печени заключается в недостатке антитромбина III. Наиболее частая причина резкого снижения уровня антитромбина III - шоковые состояния, при которых резко падает продукция антитромбина III печенью и активизируются его ингибиторы в сыворотке крови.

  При заболеваниях печени уровень антитромбина III достоверно снижается пропорционально тяжести заболевания. При подпеченочных (обтурационных) желтухах его концентрации растут (Radzinek F. et. al., 1984). Главная область применения теста - коагулопатии.

• Фибринолитическая активность [показать]

  Фибринолиз, или фибринолизис, - ферментативный процесс, вызывающий распад фибрина на менее растворимые фрагменты. Фермент, вызывающий фибринолиз, - фибринолизин или плазмин.

  Норма. Фибринолитическая активность по Е. Ковальскому равна 300 ± 70 мин, по Copley- 150-365 мин.

  Клиническое значение. Повышение фибринолитической активности при заболеваниях печени объясняют нарушением синтеза антифибринолизинов в печени. Фибринолитическая активность крови повышена при тяжелых хронических заболеваниях печени, в первую очередь при декомпенсированных циррозах.

  Наряду с этим повышение фибринолиза за счет блокады фибринолизина протеолитическими ферментами наблюдается при раке легкого, предстательной железы и т. д. Отмечено ее повышение при шоке.

  Выяснилось также, что резкое повышение кровоточивости во время наложения кавапортального анастомоза больным с циррозами печени связано часто именно с повышением фибринолиза и одновременным падением концентраций фибриногена.

  В развитии геморрагических явлений при заболеваниях печени придают все большее значение росту активности антикоагулянтов, объясняя ее либо недоразрушением антикоагулянтов, либо нарушением синтеза ингибиторов антикоагулянтов.

ИНДИКАТОРЫ ГЕПАТОДЕПРЕССИИ, СВЯЗАННЫЕ С СИНТЕЗОМ БЕЛКА

• Альбумины сыворотки крови [показать]

  Метаболизм и нормы альбумина см. в гл. 2. Результаты наших исследований представлены в табл. 20.

  При легком и среднетяжелом остром вирусном гепатите уровень альбуминов снижается редко и незначительно, при тяжелом и затяжном - существенно чаще. Для оценки особенностей течения этого заболевания данный показатель играет малую роль. При ферментопатических гипербилирубинемиях, хроническом персистирующем гепатите и жировых дистрофиях концентрация альбумина обычно оказывается нормальной. Исключение составляет немногочисленная группа больных алкоголиков с острой жировой печенью (состояние, близкое острому алкогольному гепатиту), у которых концентрация альбумина значительно снижается.

  Большая частота гипоальбуминемии у больных хроническим активным гепатитом частично объясняется тем, что лабораторные тесты у этой группы больных выполнялись многократно, в табл. 20 приводятся самые низкие цифры, тогда как у многих больных другими заболеваниями исследование делали один раз.

  Таблица 20. Альбумины сыворотки крови при болезнях печени (в процентах)
  Заболевание	Альбумины снижены	Альбумины резко снижены
  Острый вирусный гепатит (n = 176)	45,5	15
  Ферментопатические гипербилирубинемии (n = 36)	10,2	-
  Жировая дистрофия печени (n = 169)	25,3	16,4
  Хронический персистирующий гепатит (n = 50)	22,0	-
  Хронический активный гепатит (n = 53)	68,0	24,5
  Цирроз печени (n = 440)	55,0	26,5
  Гепатоцеллюлярная карцинома и метастатический рак печени (n = 230)	70,0	36,9

  Более чем у половины больных зарегистрировано снижение альбумина при циррозах печени. При активных, далеко зашедших формах заболевания гипоальбуминемия наблюдается у 80-90% больных, тогда как при латентных и малоактивных циррозах процент патологических результатов не превышает 20. Очень низкое содержание альбумина (12-14 г/л) мы (совместно с А. С. Ивлевым) наблюдали у больных с большим асцитом.

  Самые низкие концентрации альбумина мы регистрировали у больных с резко уменьшенной массой печени (около 1000 г и меньше), что наблюдалось, как правило, в терминальной стадии цирроза. Часто снижение альбумина обнаруживается у больных опухолями печени.

  Известно, что альбумин снижается как при первичных заболеваниях печени, так и при вторичных поражениях, в частности при голодании, сепсисе, новообразованиях, а также при синдроме нарушенного всасывания различного генеза.

  Обычно гипоальбуминемия при заболеваниях печени (за исключением случаев, когда многократно выпускали асцитическую жидкость) развивается постепенно. Быстрое (в течение 1-2 мес) и значительное снижение концентрации альбумина, особенно в сочетании с нарастающей гипопротеинемией (т.е. без одновременного роста γ-глобулинов), более характерно для быстропрогрессируюшей злокачественной опухоли (например, злокачественной лимфоме), чем для заболевания печени. Таким образом, учитывая сравнительно большой период полураспада альбумина, не следует ожидать резких изменений теста при острых поражениях печени, особенно в начальной фазе заболевания. Как функциональная проба - индикатор гепатодепрессии тест достаточно надежен, но недостаточно чувствителен. В связи с относительно малой чувствительностью теста его патологические результаты имеют в определенной мере прогностически неблагоприятное значение. Это исследование необходимо выполнять перед большими плановыми операциями и химиотерапией.

  В последние годы появились предложения модифицировать альбуминный тест, чтобы учитывать структурную изменчивость белка [Троицкий Г. В. и др., 1981; Рыбалко А. И. и др., 1982, и др.]

  В частности, Г. Ю. Ажицкий, Г. В. Троицкий, Т. К. Шараева и др. (1984) выделили фракции сывороточного альбумина необычной щелочной реакции. В норме щелочная фракция не превышает 3-4% общей концентрации альбумина. При циррозе печени в некоторых случаях эта фракция возрастает до 50%.

  Пока модификации альбуминового теста в клиническую практику не внедрены.

• Фибринонектин [показать]

  Фибронектин - гликопротеид (или комплекс гликопротеидов), синтизируемый в основном печенью. В этом процессе участвуют купферовские клетки, поэтому фибронектин с известными оговорками рассматривается как индикатор функции системы купферовских клеток. Фибронектин - компонент соединительной ткани, выполняющий структурные функции. Определяется иммуноферментным методом.

  Норма 323 ± 76,5 мг/л [Титов В. Н. и др., 1985], 332,9 ± ± 8,6 мкг/мл [Scully М. et al., 1982].

  Колебания концентрации фибронектина пытаются использовать для определения темпов регенерации. Пока конструктивных результатов в этом направлении не получено. Этот белок резко снижается при шоке, при диссеминированном внутрисосудистом свертывании. Содержание фибронектина снижается при тяжелых заболеваниях печени. Особенно значительное снижение наблюдали М. Gonzales-Calvin и соавт. (1982) - в среднем до 117,9 ± 19,4 мкг/мл при молниеносной печеночной недостаточности у больных вирусными и лекарственными острыми гепатитами. По данным этих исследователей, не удалось обнаружить корреляции между результатами исследования фибронектина и повышением активности аспартатаминотрансферазы, но обнаружена корреляция с гипербилирубинемией. Т. Gluid и соавт. (1983) не обнаружили изменения содержания фибронектина в сыворотке больных острым алкогольным гепатитом и жировой дистрофией печени.

• Комплемент [показать]

  К комплементам относится группа белков, вырабатываемых печенью; они играют важную роль в реакциях гуморального иммунитета.

  Обычно различают общий комплемент, т. е. суммарное содержание белков этой группы, и отдельные фракции, обозначаемые номерами. Наиболее четкая прямая связь с функцией печени прослеживается у третьей (С₃ и особенно четвертой (С₃) фракций. Последняя синтезируется в печени и легких.

  Общий комплемент и отдельные его фракции определяются иммунологическими методами.

  Норма: общий комплемент (по Е. Kabat и соавт.) - 75-160 мИЕ/мл, фракция С'' 70 ± 2,2 уcл. ед. [Пясик М. В., Джалалова В. А., 1985], фракция С (радиоиммунодиффузионный способ) 141,2 ± 14,9 мг%. Набор "Boehringer" 15-45 мг %.

  Значительные нарушения общего комплемента наблюдаются при наследственных заболеваниях, а также при синдромах, относимых к иммунной патологии.

  Снижение уровня общего комплемента, фракции С₃ и особенно С₄ наблюдается при тяжелых формах острых вирусного, алкогольного и лекарственного гепатитов, хроническом активном гепатите и циррозе печени. В частности, при исследовании С₃ мы совместно с В. А. Джалаловой, М. В. Пясик и А. С. Ивлевым получили следующие результаты: при хроническом персистирующем гепатите -63,4 ± 4,4 уcл. ед., при хроническом активном гепатите - 59,4 ± 4,4, и при циррозе печени - 53,0 ± 3,8. Хотя синтез большей части С₄ происходит в печени, понять причину снижения С сыворотки крови не всегда легко. Пока расход комплемента трудно поддается учету. Системность его потребления в первую очередь зависит от особенностей иммунных процессов, а также от своеобразия гемокоагуляционных явлений.

  В частности, при остром вирусном гепатите и хроническом активном гепатите в связи с энергичным образованием комплексов антиген - антитело в части случаев однозначно оценивать результаты этих тестов затруднительно [Duphuy С., Duphuy S., 1977].

  Снижение уровня общего комплемента и особенно его фракции С₄ рассматривается специалистами ряда стран (Франция и др.) как ценный диагностический признак, особенно при хронических заболеваниях печени [Алажвиль Д., Одьевр М., 1982, и др.].

• α₁-Антитрипсин [показать]

  α₁-Антитрипсин - гликопротеид, относимый к α₁-глобулинам. Белковая часть составляет 84-88%, углеводная - 12-16% и включает в себя галактозу, маннозу, ацетилглюкозамин и др.

  В среднем, по данным Е. Jones и соавт. (1978), печень производит антитропсин в количестве 38,6 ± 6,3 мкг/(кг·сут). Период полураспада 3,8-7,2 дня. Этот гликопротеид тормозит действие трипсина, хемотрипсина, эластазы, калликреина, катепсинов и других ферментов и тканевых протеаз.

  Антитриптическая активность сыворотки крови на 90% связана с α₁-антитрипсином [Kahn М. et al., 1977, и др.].

  Норма α₁-антитрипсина (по Ф. И. Комарову, Б. Ф. Коровкину, В. В. Меньшикову) 37,04-74,08 мкмоль/л (200-400 мг/100 мл).

  Клиническое значение. Содержание антитрипсина в сыворотке крови повышается при воспалительных и необластических процессах, а также при беременности [Callea F. et al., 1984, и др.]. Особый интерес представляют случаи снижения содержания α₁-антитрипсина. Оказалось, что не очень редки стертые формы врожденной антитрипсиновой недостаточности. У детей обнаруживаются различные формы поражения печени, включая ранние холестазы. У 1-2% больных развивается цирроз [Soeger Т., 1976, и др.].

  Встречаются также поражения других органов, в первую очередь легких (ранняя эмфизема и др.). Значительно менее определенные данные получены в отношении приобретеннной антитрипсиновой недостаточности при заболеваниях печени, но постепенно накапливаются и такие факты. Как известно, достаточно широкое распространение получила реинфузия извлеченной из брюшной полости асцитической жидкости у больных с большим резистентным к мочегонной терапии асцитом. Описаны также нередкие осложнения этих процедур. Наиболее частым и наиболее грозным из них является коагулопатия потребления, нередко с повышенной кровоточивостью. Установлено [Tilsner К. Reuter Н., 1981, и др.], что уменьшение содержания α₁-антитрипсина в сыворотке крови и особенно в асцитической жидкости одна из основных причин этих коагулопатий.

• Церулоплазмин [показать]

  Церулоплазмин - гликопротеид, относящийся к α₂-глобулинам.

  Норма по Ф. И. Комарову, Б. Ф. Коровкину, В. В. Меньшикову (1981) 1,52 ± 3,31 мкмоль/л (23-50 мг %).

  Закономерное снижение содержания церулоплазмина, связанное с врожденным дефектам обмена меди, наблюдается при гепатоцеребральной дистрофии (болезнь Вильсона - Коновалова). Реже такая же картина наблюдается при тяжелых формах острого гепатита, цирроза и опухолей печени.

  Применение теста пока ограничивается заболеваниями, подозрительными в отношении болезни Вильсона - Коновалова.

• Холинэстераза (ложная, или неспецифическая, холинэстераза, 3.1.1.8) [показать]

  Принятые сокращения: ХЭ, БХЭ, ChE, SChE.

  Этот фермент активирует реакцию: ацетилхолин <---> уксусная кислота + холин.

  Два фермента расщепляют ацетилхолин на холин и уксусную кислоту. Один из них был назван истинной холинэстеразой, или ацетилхолинэстеразой, другой - ложной холинэстеразой, или бутирилхолинэстеразой. При заболеваниях печени, как впервые в 1938 г. обнаружили W. Antopol и сотр., диагностическое значение имеет в основном определение бутирилхолинэстеразы. В последние годы обычно для обозначения бутирилхолинэстеразы пользуются термином "холинэстераза", а для обозначения истинной холинэстеразы - "ацетилхолинэстераза". Такими обозначениями мы и будем пользоваться в дальнейшем. Холинэстераза по сравнению с ацетилхолинэстеразой расщепляет большое число субстратов, т. е. в химическом отношении она менее специфична. Ацетилхолинэстераза определяется обычно в эритроцитах.

  Холинэстераза встречается почти во всех тканях, но особенно много ее в плазме крови, поджелудочной железе и печени. Период полураспада холинэстеразы большой - около 10 дней. Фермент относится к α₂-глобулинам, синтезируется в основном в рибосомах шероховатой эндоплазматической сети гепатоцитов. Уменьшение холинэстеразной активности, таким образом, отражает угнетение протеосинтетической функции печени.

  Норма активности холинэстеразы сыворотки крови: по A. Dietz и соавт. 4,9- 11,9 мИЕ/мл, по Westgard и соавт. 7-19 мИЕ/мл, по Vincet, Segonsac 45-65 уcл. ед., по Herzfeld, Stumpf 44-100 уcл. ед., по Ammon 140-200 уcл. ед., по О. А. Пономаревой - 0,350-0,500 мг ацетилхолина или по Т. В. Правдич-Неминской (модификационный метод) 35-50 уcл. ед. Венсана и Сегонзака.

  Таблица 21. Содержание сывороточной холинэстеразы при различных заболеваниях печени (в процентах)
  Заболевание	Патологический результат	Ниже 0,3 уcл. ед.
  Острый вирусный гепатит (n = 57)	49,1	21,0
  "Шоковая печень" (n = 12)	83,3	25,0
  Ферментопатические гипербилирубинемии (n = 17)	6,0	-
  Жировая дистрофия печени (n = 82)	17,0	1,2
  Хронический персистирующий гепатит (n = 32)	28,1	6,2
  Хронический активный гепатит (n = 37)	56,4	18,8
  Цирроз печени (n = 209)	59,0	37,5
  Рак печени (n = 80)	63,3	52,8

  Нормальная активность холинэстеразы колеблется в значительных пределах по разным методикам, но у здорового человека активность фермента весьма постоянна. Для исследования холинэстеразы нужно использовать кровь без следов гемолиза, так как при разрушении эритроцитов освобождается их ацетилхолинэстераза.

  Результаты наших совместных с И. К. Ряпосовой и Н. А. Авдеевой (1972) исследований сывороточной холинэстеразы по методике О. А. Пономаревой представлены в табл. 21.

  Активность холинэстеразы наиболее резко изменяется (снижается) при тяжелых хронических заболеваниях печени, особенно при циррозе.

  Значительное снижение активности холинэстеразы наблюдается при распространенных бластоматозных поражениях печени. В начальных стадиях обтурационной желтухи снижение активности холинэстеразы встречается очень редко. При инфаркте миокарда резкое падение активности холинэстеразы отмечается к концу первых суток заболевания. А. А. Покровский предполагает возможность образования продуктов некроза участка миокарда с выраженным антихолинэстеразным действием. По нашему мнению, гипохолинэстераземия, наблюдаемая при коронарной катастрофе, обусловлена шоком, который приводит к тяжелому повреждению печени (центридольковые некрозы).

  Отравления фосфорорганическими соединениями (инсектициды, ОВ) сопровождаются выраженным снижением холинэстеразы. Курареподобные вещества (дитилин, сукцинилхолин и др.), применяемые в хирургии для расслабления мышц, обычно быстро разрушаются, преимущественно холинэстеразой сыворотки. Тяжелые последствия применения этих средств возможны как при приобретенном недостатке холинэстеразы (чаще при хронических заболеваниях печени), так и при врожденном ферментном дефекте.

  При нефротическом синдроме наблюдается повышение активности холинэстеразы. Это явление связано, возможно, с повышением синтеза альбуминов печенью из-за быстрой потери мелкодисперсной фракции белков. Повышение холинэстеразы наблюдается также иногда при ожирении и экссудативной энтеропатии. Если твердо придерживаться мнения о печеночном происхождении холинэстеразы, то повышенное содержание этого фермента при ряде заболеваний указывает на возможность гиперфункции (перераздражения?) печени приблизительно так же, как наблюдается гиперфункция (перераздражение) гастродуоденальной системы при язвенной болезни. В последние годы другие методы исследования (радионуклидная гепатография, антипириновый тест и др.) также констатируют признаки гиперфункции печени при ряде патологических состояний. В таких случаях можно пользоваться термином "раздраженная печень". Речь, по-видимому, идет об индукции (повышении активности) ферментов гладкой и шероховатой эндоплазматической сети в связи с постоянным раздражением этих систем избыточным количеством поступающего субстрата. Этим субстратом могут быть продукты жирового и белкового обмена, нередко им оказывается алкоголь. По мере внедрения чувствительных индикаторов гепатодепрессии врач все чаще сталкивается с синдромом раздраженной печени.

  В последнее время исследование этого фермента широко внедряется для определения функции печени и контроля за применением релаксантов в хирургической практике.

  Большой период полураспада и относительно невысокая чувствительность фермента к ряду повреждений печени несколько снижают его диагностическое значение, особенно- для выявления начальных симптомов острой печеночно-клеточной недостаточности. Однако среди индикаторов гепатодепрессивного синдрома средней тяжести исследование холинэстеразы наиболее доступно в техническом отношении.

ИНДИКАТОРЫ ГЕПАТОДЕПРЕССИВНОГО СИНДРОМА, СВЯЗАННЫЕ С УГЛЕВОДНЫМ ОБМЕНОМ

Сахарные кривые после нагрузки глюкозой не имеют практического значения и к функциональным пробам печени не относятся. Также не производится нагрузка левулезой (фруктозой). Иное положение сложилось с галактозными нагрузками.

Галактозная проба

Методика. 40 г галактозы, растворенной в 200 мл теплой воды, выпивают натощак; затем трижды с 2-часовыми интервалами определяется галактозурия. По В. Е. Предтеченскому норма 2,5 г; Holler и сотр. снижают ее до 2 г, a Fissenger - до 1,5 г. Даже такое снижение не делает эту пробу достаточно чувствительной [Мясников А. Л., 1956; Предтеченский В. Е., 1960]. Мы считали нормой 2,5 г.

По нашим наблюдениям, эта проба редко бывает положительной у больных хроническим персистирующим гепатитом и малоактивным циррозом печени. Несколько чаще (у 55%) она оказывается положительной при острых вирусных гепатитах и острых гепатитах другой этиологии. Из-за низкой чувствительности эту пробу в последние годы практически не используют, хотя специфичность теста привлекала внимание исследователей и изучение превращений галактозы продолжается.

В последние годы установлено [Tygstrup N. et al., 1983, и др.], что печень ассимилирует галактозу со скоростью в среднем 0,7 ммоль/мин.

Проба с внутривенной нагрузкой галактозой по В. Tengstrom (1966). Внутривенно вводят 25-40% раствор галактозы из расчета 350 мг/кг (введение продолжается не более 3 мин). Исследуют сыворотку крови до введения галактозы, а также через 3, 6, 12, 18, 24 мин после введения.

Полупериод поглощения поступившей галактозы из сыворотки крови в норме равен 13,0 ± 2,5 мин.

Проба оказывается патологической у большинства больных острыми гепатитами и опухолями печени и особенно при выраженных формах цирроза печени. В первые недели подпеченочной (обтурационной) желтухи обычно регистрируются нормальные результаты. Так, A. Wassel с сотр. (1984) при обследовании 16 больных с доказанной подпеченочной (обтурационной) желтухой у 15 (94%) определили нормальную длительность поглощения галактозы из крови. Лишь у одного, страдавшего активным холангитом, поглощение галактозы было замедленно. Несмотря на высокую оценку ряда исследователей, проба пока широкого распространения не получила, главным образом из-за технических трудностей выполнения.

ИНДИКАТОРЫ ГЕПАТОДЕПРЕССИВНОГО СИНДРОМА, СВЯЗАННЫЕ С ОБМЕНОМ ЛИПИДОВ

• Холестерин [показать]

  Эфиры холестерина составляют 60-80%, а свободный холестерин - 20-40% общего холестерина. Коэффициент эстерификации в норме равен 0,5-0,7. Количество холестерина нередко повышается при сахарном диабете, гипертонической болезни, атеросклерозе и особенно закономерно - при нефрозе и амилоидозе. Понижение холестерина отмечается при гипофункции надпочечников.

  Таблица 22. Содержание холестерина сыворотки крови при болезнях печени
  Болезни	Всего обследовано больных	Содержание понижено, %	Содержание повышено, %
  Острый вирусный гепатит	894	20,4	12,5
  Жировая дистрофия	207	12,0	23,1
  Хронический гепатит:
  персистирующий	53	6,0	6,0
  активный	56	26,6	7,8
  Цирроз печени:
  латентный	36	5,5	9,1
  активный	500	29,8	12,4
  Рак печени	256	27,4	31,8

  Наши данные о холестеринемии при заболеваниях печени представлены в табл. 22.

  При легких острых и хронических заболеваниях печени закономерных изменений уровня холестерина нет. При среднетяжелых и особенно тяжелых острых гепатитах, у части больных хроническим гепатитом и циррозом, особенно при подострых и быстро прогрессирующих вариантах цирроза, наблюдается отчетливое снижение уровня холестерина; это тревожный сигнал, предупреждающий о возможности печеночно-клеточной недостаточности.

  Так, мы наблюдали больного с подострым циррозом печени, у которого общий холестерин сыворотки снизился в прекоматозном состоянии со 120 до 70 мг%, а в период комы упал до 50 мг%. Однако подобные наблюдения очень редки.

  Отчетливо снижается холестерин при активной, преимущественно белковой, дистрофии печени, например при ожогах, а также в случаях так называемой шоковой печени и нередко при опухолях. Следует учитывать, что уровень холестерина снижается довольно медленно и потому при массивном некрозе печени гипохолестеринемия нередко не успевает развиться.

  При внутрипеченочном холестазе (острые холестатические гепатиты, хронический активный гепатит и цирроз печени, первичный билиарный цирроз) и внепеченочной обтурации (патология внепеченочных желчных путей с механической желтухой, включая вторичный билиарный цирроз печени) часто повышен уровень холестерина сыворотки крови. В этом отношении имеется явный параллелизм между гиперхолестеринемией и гиперфосфатаземией (см. гл. 7).

  Повышение холестерина отмечается также при части жировых дистрофий (стеатозах) печени. Во всяком случае при этих заболеваниях чаще наблюдаются повышения, реже - понижение холестеринемии. В целом проба малочувствительна.

• Эфиры холестерина [показать]

  В связи с решающей ролью печени в эстерификации холестерина большое значение при ее заболеваниях придавали именно эфирам холестерина. При болезнях печени отношение эфиров холестерина к общему холестерину (коэффициенту эстерификации) снижается.

  Несмотря на давность этой пробы, определение эфиров холестерина не получило широкого распространения, потому что количество эфиров холестерина в большинстве случаев, по нашим наблюдениям (320 исследований), пропорционально общему холестерину, и в практической работе можно ограничиться этим исследованием. Такой же точки зрения придерживаются исследователи, использовавшие метод тонкослойной хроматографии [Одушко Н. П., Муляр Н. Ф., 1984, и др.].

• Масса функционирующей паренхимы печени [показать]

  В последние годы разработаны новые критерии функционального состояния печени. В частности, настойчиво и небезуспешно пытаются определить массу функционирующей паренхимы печени. Непрямые методы определения базируются на скорости выведения бромсульфалеина, индоциана и внутривенно введенной галактозы. Для этой же цели используются радионуклидные методы, в частности скорость выведения соединений, меченных радиоактивным углеродом, а также компьютерная γ-тoмография. Несмотря на перспективность, дефицитность и дороговизна подобных методов пока ограничивают их широкое применение.

  Ориентировочные данные о массе функционирующей паренхимы печени можно получить путем сопоставления результатов радионуклидной сцинтиграфии печени и исследования чувствительного индикатора гепатодепрессивного синдрома.

  В случаях резкого уменьшения функционирующей массы печени по данным сцинтиграфии значительно уменьшена площадь плоскостного изображения печени, а также отчетливо снижена интенсивность накопления радиоиндикатора. В частности, при циррозах в подобной ситуации печень меньше накапливает радиоиндикатор, чем селезенка. Особенно тревожны эти результаты, если они дополняются значительным гетеротопным накоплением радиоконтраста в костях (прежде всего позвоночника). Сочетание этого признака с явным снижением интенсивности накопления радиоиндикатора в печени даже без уменьшения площади плоскостного изображения печени не исключает дефицита массы функционирующей паренхимы печени.

  По нашим наблюдениям, все эти признаки дают возможность достаточно твердо говорить о резком уменьшении массы функционирующей паренхимы печени при сочетании с грубыми патологическими сдвигами в результатах чувствительных индикаторов гепатодепрессии, например при показателях бромсульфалеиновой пробы более 30% (норма 5% и менее). У таких больных требуется максимальная осторожность при назначении массивной лекарственной терапии, особенно при необходимости хирургического вмешательства. Возможность развития печеночно-клеточной и печеночно-почечной недостаточности у таких больных при любой травматизации печени особенно велика.

  СОДЕРЖАНИЕ

  Предисловие Часть первая Глава 1. Единицы измерения и основные сокращения, используемые в функциональной диагностике болезней печени Глава 2. Клиническая морфология и физиология печени (краткий очерк) [показать] Клиническая морфология печени Функциональная морфология гепатоцита Механизм секреции желчи Клиническая физиология печени Белковый обмен Липидный обмен Углеводный обмен Пигментный обмен Обмен порфиринов Обмен гормонов Обмен микроэлементов Водно-солевой обмен Биотрансформация веществ, поступающих в печень Глава 3. Функциональные пробы печени [показать] Общие сведения Классификация проб Объем исследования Сроки выполнения, режим повторных исследований Ферменты сыворотки крови Глава 4. Индикаторы цитолитического синдрома [показать] Основные ферменты - индикаторы цитолитического синдрома Аминотрансферазы (2.6.1.2, 2.6.1.1) γ-Глутамилтрансфераза (2.3.2.2) Глутаматдегидрогеназа (1.4.1.2) Идитолдегидрогеназа (сорбитдегидрогеназа) (1.1.1.14) Лактатдегидрогеназа (1.1.1.27) Редко определяемые ферменты - индикаторы цитолитического синдрома Орнитин-карбамоилтрансферраза (2.1.3.3) Альдолаза (фруктозо-1,6-фосфатальдолаза, фруктозодифосфатальдолаза, 4.1.2.13) Монофосфофруктоальдолаза (фруктозо-1-фосфатальдолаза) Малатдегидрогеназа (1.1.1.37) Изоцитратдегидрогеназа (1.1.1.42) Алкогольдегидрогеназа (1.1.1.1) Аргиназа (3.5.3.1) β-Глюкуронидаза (3.2.1.31) Гуаниндезаминаза, гуаназа (3.5.4.3) Аргининосукцинат-лиаза (4.3.2.1) Катепсин D, кислая эндогенная протеаза (3.4.23.5) Глава 5. Индикаторы гепатодепрессивного (гепатопривного) синдрома, или малой недостаточности печени [показать] Показатели выделительной (поглотительно-выделительной) функции печени Бромсульфэлеиновая проба Индоциановая (вофавердиновая, уевердиновая) проба Тесты, характеризующие обезвреживающую функцию печени Антипириновая проба Кофеиновая проба Проба Квика (проба на синтез гиппуровой кислоты) Тесты, связанные с синтезом прокоагулянтов и антисвертывающих компонентов системы крови Фибриноген Протромбиновый индекс (протромбин по Квику) Изолированный протромбин Проакцелерин - фактор V Проконвертин - фактор VII Антигемофилические факторы Тромбопластин Проба Коллера Антитромбопластин Свободный гепарин Антитромбин Фибринолитическая активность Индикаторы гепатодепрессии, связанные с синтезом белка Альбумины сыворотки крови Фибронектин Комплемент α1-Антитрипсин Церулоплазмин Холинэстераза (ложная, или неспецифическая, холинэстераза, 3.1.1.8) Индикаторы гепатодепрессивного синдрома, связанные с углеводным обменом Галактозная проба Индикаторы гепатодепрессивного синдрома, связанные с обменом липидов Холестерин Масса функционирующей паренхимы печени Глава 6. Индикаторы синдрома повышенной активности мезенхимы, или мезенхимально-воспалительного синдрома [показать] Осадочные реакции γ-Глобулины Иммуноглобулины Антитела к тканевым и клеточным антигенам (нуклеарные, гладкомышечные и митохондриальные) Дополнительные индикаторы мезенхимально-воспалительного синдрома Гаптоглобин и орозомукоид β2-Микроглобулин Продукты обмена соединительной ткани Оксипролин (гидроксипролин) Проколлаген-IН-пептид Уроновые кислоты Глава 7. Холестатический синдром и его индикаторы [показать] Щелочная фосфатаза (фосфомоноэстераза 1-3.1.3.1) Кислая фосфатаза (3.1.3.2) 5-Нуклеотидаза (3.1.3.5) Лейцинаминопептидаза (аминокислотная ариламидаза, нафтиламидаза, 3.4.11.1) Желчные кислоты и холеглицин Другие индикаторы холестаза Глава 8. Индикаторы шунтирования печени [показать] Аммиак и его производные Фенолы Аминокислоты (тирозин, фенилаланин, триптофан, метионин) Жирные кислоты с короткой цепью (ЖККЦ) Глава 9. Индикаторы регенерации и опухолевого роста печени α-Фетопротеин (АФП) сыворотки крови Глава 10. Маркеры вирусов гепатита [показать] Маркеры вируса гепатита А Маркеры вируса гепатита В Поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) Антитела к поверхностному антигену гепатита В (anti-HBs) Ядерный антиген гепатита В (HBcAg) Антитела к ядерному антигену гепатита В (anti-НВс) Антиген е вирусного гепатита В (HBeAg) Антитела к антигену е гепатита В (anti-HBe) DNA-Р, ДНК-полимераза ДНК-вируса гепатита В (HBV-DNA) Дельта-фактор, дельта-вирус (вирус гепатита D) Проблема маркеров вирусов группы гепатитов ни А ни В

  Глава 11. Радионуклидные методы исследования функции печени [показать] Радионуклидная гепатография Радионуклидная холесцинтиграфия (радионуклидная сцинтиграфия гепатобилиарной системы) Оценка массы функционирующей паренхимы печени и темпов регенерации печени Глава 12. Система функционального исследования печени [показать] Общеклинические методы исследования Анамнез Данные объективного исследования Инструментальные исследования Радионуклидное сканирование (сцинтиграфия) печени Ультразвуковая томография (эхография, сонография) печени и желчных путей Компьютерная томография печени Пункционная биопсия печени Лапароскопическое исследование Ангиографические исследования (целиако-сплено-порто- и венокаваграфия) Ретроградная панкреатохолангиография Чрескожная холангиография Часть вторая Глава 13. Острые гепатиты [показать] Острые вирусные гепатиты Острый вирусный гепатит А Острый вирусный гепатит В Острый вирусный гепатит ни А ни В Острый вирусный гепатит С Спорадическая форма Эпидемическая форма Клинические варианты острого вирусного гепатита Бессимптомный вирусный гепатит Типичный вирусный гепатит Безжелтушный вариант Желтушный вариант Холестатическая форма Острый гепатит на фоне хронического заболевания печени Рецидивы острого вирусного гепатита Острый алкогольный гепатит Острый лекарственный гепатит Глава 14. Ферментопатические (доброкачественные) гипербилирубинемии [показать] Болезнь Жильбера Редкие формы ферментопатических гипербилирубинемий Синдром Криглера-Найяра Синдром Люси-Дрискола Синдром Дубина-Джонсона Синдром Ротора Глава 15. Хронические гепатиты [показать] Хронический персистирующий (портальный) гепатит Хронический лобулярный гепатит Хронический активный гепатит Глава 16. Циррозы печени [показать] Классификация Общая характеристика циррозов Клиническая систематизация распространенных форм цирроза Подострый цирроз (цирроз-гепатит) Быстро прогрессирующий (активный) цирроз Медленно прогрессирующий (активный) цирроз Вялотекущий цирроз Латентный цирроз печени Относительно редкие формы цирроза Билиарные циррозы печени Мускатный цирроз с перестройкой структуры печени Веноокклюзионный цирроз Идиопатический гемохроматоз Гепатоцеребральная дистрофия Глава 17. Опухоли печени [показать] Гепатоцеллюлярная карцинома (первичный рак печени) Метастатический (вторичный) рак печени Глава 18. Дифференциальная диагностика желтух [показать] Систематизация желтух Дифференциальная диагностика холестатических желтух Особенности желтухи, развивающейся на фоне других болезней и состояний Желтуха, возникающая у больных циррозом печени Желтуха, возникающая после хирургических вмешательств Основные виды желтух у беременных Глава 19. Большая печеночная недостаточность [показать] Печеночно-клеточная недостаточность (истинная, или эндогенная, кома) Редкие формы печеночно-клеточной недостаточности Портально-печеночная недостаточность (портосистемная энцефалопатия, шунтовая кома) Сочетанные формы большой печеночной недостаточности Заключение Список литературы