Индикаторы шунтирования печени

Под индикаторами шунтирования печени подразумевают вещества, которые в норме поступают главным образом из кишечника в систему воротной вены и в печень. В патологических условиях, при развитии венозных коллатералей эти вещества поступают в систему общего кровотока, минуя печень, и становятся, таким образом, показателями сброса портальной (венозной) крови. В последние годы тесты этой группы получают все более и более высокую клиническую оценку в связи с громадной ролью кишечной интоксикации в развитии гепатогенных энцефалопатий. Среди характеристик портально-печеночной недостаточности (портосистемной энцефалопатии) им принадлежит основное место.

АММИАК И ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ

Раскрытие истинной роли аммиака в происхождении гепатогенных энцефалопатий помогло понять клиникофизиологическое значение остальных индикаторов шунтирования.

В последние годы установлено, что, кроме шунтовой гипераммониемии, встречается ферментная гипераммониемия. Ферментная гипераммониемия развивается при нарушении работы систем, участвующих в преобразовании аммиака. Обычно речь идет об ферментах цикла мочевинообразования.

В основном такие нарушения регистрируются у детей и подростков. Хотя ферментные гипераммониемии встречаются несравненно реже шунтовых, их значение достаточно велико. Различают врожденные и приобретенные ферментопатии, приводящие к гипераммониемии. К врожденным относится гиперлизинемия (дефект дегидрогеназы лизина), пропионовая ацидемия (дефект карбоксилазы пропионовой кислоты), метилмалониевая ацидемия (дефект метилмалонилмутазы) и орнитемия (дефект орнитиновой кетокислотной трансаминазы).

Таблица 29. Аммиак сыворотки крови при болезнях печени
Болезнь	Всего обследо- вано	Содержание повышено, %	Содержание резко повышено (более 150 мкг %), %
Острый вирусный гепатит	49	53,1	14,3
"Шоковая печень"	28	86,2	31,0
Жировая дистрофия	69	36,2	7,2
Хронический активный гепатит	47	72,4	31,9
Цирроз печени	226	64,7	44,7
Первичный рак печени	41	53,7	17,1

К приобретенным ферментопатиям относится синдром Рея (см. гл. 2).

Наши данные совместно с Ю. Н. Сурниным и И. К. Ряпосовой по исследованию аммиака у взрослых при различных заболеваниях печени представлены в табл. 29.

Повышение концентрации аммиака сыворотки крови достаточно закономерно наблюдается при циррозах печени (см. табл. 29). При циррозе печени без энцефалопатии гипераммониемия обычно не превышает 25-50% по сравнению с верхней границей нормы. При развитии энцефалопатии повышение концентрации аммиака колеблется обычно между 50% и 100% по сравнению с верхней границей нормы.

Особенно высокие гипераммониемии (в 3-5 раз и более превышающие верхнюю границу нормы) бывают, по данным литературы, при синдроме Рея. Часто гипераммониемия регистрируется при шоковой печени.

Нередко повышение концентрации аммиака отмечают при остром вирусном гепатите. Однако значительная гипераммониемия при этом заболевании наблюдается сравнительно нечасто - при тяжелых формах с небольшим асцитом или синдромом отека кишечных петель (предстадия флегмоны кишечника). Е. П. Шувалова, А. Г. Рахманова (1983) закономерно наблюдали гипераммониемию у больных острым вирусным гепатитом с развитием массивного некроза печени.

Следует заметить, что в развитии гипераммониемии всегда может играть роль поражение ферментов цикла мочевины. Обычно этот компонент генеза гипераммониемии невелик, но в отдельных случаях (см. синдром Рея) ему принадлежит решающая роль. До сих пор неясна доля шунтовой и ферментной гипераммониемии в повышении содержания аммиака сыворотки крови при остром вирусном гепатите.

Повышение аммиака сыворотки крови регистрируется у 80% больных с печеночно-клеточной комой и почти у всех больных с портально-печеночной комой.

Традиционный метод определения (по Конвею) явно устарел. Он ненадежен в техническом отношении. Новые, более совершенные, даже технически несложные методы (например, по Мюллеру - Байзенхирцу в модификации Энгельгардта) внедряются пока медленно, что очень затрудняет правильную дифференциальную диагностику ком.

Норма - см. табл. 3, гл. 2.

Проба с нагрузкой аммиачными солями [показать]
Принцип. При мощных коллатералях между воротной и полыми венами аммиак минует печень и поступает в большом количестве в oбщий кровоток.

Методика первая. 4 г хлорида аммония в 5% растворе или капсулах, растворяющихся в тонком кишечнике, дают больному принять внутрь в течение 15-30 мин. Затем через 30, 60, 120, 180 мин исследуют венозную кровь.
Можно дать внутрь 3 г хлорида аммония, разведенного в 250 мл воды, и далее исследовать венозную кровь через 45 и 120 мин. Результаты пробы обсуждены после изложения второй методики.
Методика вторая (по Ju Stahl). Больной находится на постельном режиме. После 12-часового голода у него исследуют содержание аммиака в венозной и артериальной крови. Затем внутрь дают 5 г ацетата аммония в 18% водном растворе и исследуют кровь через 15, 45 и 75 мин. При обтурационной желтухе, нетяжелом остром вирусном гепатите, жировой дистрофии печени подъем аммиака как в венозной, так и в артериальной крови незначителен [Cohn Н. et al., 1963]. При циррозах печени повышение уровня аммиака в венозной крови наблюдается у 60-80% больных. Более чем у 25% больных содержание аммиака после нагрузки повысилось только в артериальной крови. Эти данные объясняют иногда встречающиеся противоречия в обнаружении гипераммониемии после нагрузки. Особенно выражена гипераммониемия у больных циррозом печени, находящихся в коматозном состоянии (рис. 4).
Значение определения аммиака сыворотки крови при тяжелых заболеваниях печени (цирроз, "шоковая печень" и др.) возрастает. Этот тест становится совершенно необходимым у больного с тяжелым заболеванием печени.

Детальное изучение портально-печеночной комы показало, что аналогичным или близким действием на головной мозг обладают также еще некоторые вещества, поступающие из кишечника. Их также можно отнести к индикаторам шунтирования печени: эти вещества действуют в основном при развитии кавапортальных анастомозов.

К этим "новым" индикаторам шунтирования отнесены фенолы, некоторые аминокислоты (тирозин, фенилаланин, метионин, триптофан), жирные кислоты с короткой цепью.

ФЕНОЛЫ

В 1930 г. Е. Bechler обнаружил повышение свободных фенолов в крови больных циррозом печени. В 1964 г. J. Harborn установил, что эти вещества токсичны для головного мозга. D. Mutting особенно настойчиво подчеркивает значение повышения концентрации фенолов в развитии комы у больных циррозом печени, считая, что фенолы больше, чем аммиак, коррелируют с глубиной портально-печеночной комы.

Однако М. Impler (1968) не подтвердил высокую корреляцию концентрации фенолов и портально-печеночной энцефалопатии. Определение фенолов в клинической практике пока используется мало, главным образом в научно-исследовательских целях. В частности, работающий над созданием искусственной печени G. Brauner (1984) в качестве токсического вещества, способствующего развитию гепатогенной энцефалопатии, выбрал именно фенол и опробовал свою систему на обезвреживании фенола.

Норма - общие фенолы сыворотки крови (по D. Mutting) 0,23 ± 0,068 мг%. Общие фенолы крови по S. Bassett 5-8 мг/л.

АМИНОКИСЛОТЫ (ТИРОЗИН, ФЕНИЛАЛАНИН, ТРИПТОФАН, МЕТИОНИН)

Определение - см. табл. 3, гл. 2.

Тирозин и фенилаланин под влиянием активизации кишечной флоры (что характерно для снижения функции ретикулоэндотелиальной системы) при болезнях печени легко превращаются в тирамин и особенно в октопамин. Эти два вещества, в первую очередь октопамин, выполняют роль ложных нейротрансмиттеров.

Они вытесняют из синапсов первичных окончаний истинные медиаторы - норадреналин и допамин. Таким путем происходит дезорганизация работы нервной системы, которая может привести к коме. Эти закономерности, впервые обнаруженные I. Parker и сотр. (1970) и подтвержденные в дальнейшем I. Fischer (1971), находят в последние годы все больше сторонников. К настоящему времени отмечена связь между повышением концентрации фенилаланина и переходом тирозина в нормальные нейротрансмиттеры (допамин и норадреналин).

В известной мере антагонистами тирозина и фенилаланина оказываются аминокислоты с разветвленными цепями - лейцин, изолейцин, валин. При тяжелых циррозах печени обычно наблюдается повышение концентрации тирозина и фенилаланина и снижение концентраций лейцина, изолейцина, валина. Эти 3 аминокислоты с разветвленной цепью необходимы для нормальной работы головного мозга. Предполагается, что именно при снижении концентраций в сыворотке крови лейцина, изолейцина и валина тирозин и фенилаланин (а также метионин) могут особенно легко приобретать роль ложных нейротрансмиттеров.

Длительно изучавшие уровень аминокислот сыворотки крови при различных заболеваниях печени I. Fischer и сотр. (1974, 1977) вывели следующее соотношение молярных концентраций в сыворотке крови: валин + лейцин + изолейцин/фенилаланин + тирозин = 3 - 3,5. У больных портально-печеночной недостаточностью это соотношение обычно меньше единицы. Такой профиль концентрации аминокислот считается очень характерным для этого вида энцефалопатии.

Метионин [показать]
Метионин, используемый для лечения алиментарных повреждений печени, оказался при определенных условиях токсичным для головного мозга.
С 1949 г. известно о развитии комы под влиянием высоких концентраций этой аминокислоты в сыворотке крови. Введение больному циррозом внутрь 10 г метионина вызывает кому и появление характерного печеночного запаха изо рта. Одновременный с метионином прием левомицетина блокирует развитие комы. Внутривенное введение метионина обычно не приводит к развитию комы.
Таким образом, по-видимому, значительная роль в развитии комы принадлежит не только неизмененному метионину, но и (возможно, в большей степени) продуктам расщепления этой аминокислоты под влиянием кишечной микробной флоры.
Триптофан [показать]
В последнее десятилетие в исследованиях, посвященных шунтовой коме, определенное место отводится триптофану. Нарушения обмена этой аминокислоты могут приводить к развитию энцефалопатии главным образом двумя путями.
Продукты внутриклеточной деградации триптофана - индол и скатол - могут способствовать развитию энцефалопатии; у собак удается вызвать энцефалопатию только введением триптофана внутрь.
Уменьшение гидроксилирования триптофана в печени приводит к снижению уровня серотонина. Повышение концентрации триптофана в мозге влечет за собой превращения: триптофан -> 5-гидрокситриптофан -> 5-гидрокситриптамин (серотонин). Повышение концентрации серотонина ведет к замещению им естественных передатчиков импульсов, а также к повышению продукции кортикостероидов [Ventura Е., 1984, и др].
В частности, на фоне приема ингибитора моноаминоксидазы (импрониазид) назначение внутрь 1,5-3,5 г триптофана вызывает состояние, близкое к острому алкогольному отравлению [Dates J., Sjrodsma А., 1960]. У собак с фистулой Экка триптофан в присутствии ингибиторов моноаминоксидазы вызывает энцефалопатию неаммиачного происхождения. Важная роль в этом случае отводится индолу [Ogihara К., Lowenstein L., Nakao K., 1967].
У больных портально-печеночной недостаточностью отмечается повышение триптофана натощак [Hirayama С., 1971]. Прием триптофана ведет к нарастанию в плазме 5-гидроксииндолацетата. В увеличенных концентрациях это вещество обнаружено при обоих видах печеночной недостаточности [Kneel A., Davidson А., 1974]. Возможно, что триптофан способствует понижению токсического порога ряда веществ, в первую очередь аммиака.
Пероральная нагрузка триптофаном у 12 больных циррозом печени вызвала нейропсихические симптомы [Voshida К., Hyrayama С., 1984]. Применение плохо всасывающихся антибиотиков на 50% облегчило эту симптоматику и снизило выделение индикана с мочой. На концентрацию триптофана в сыворотке антибиотики не повлияли.

ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ С КОРОТКОЙ ЦЕПЬЮ (ЖККЦ)

С 1956 г. известно, что инфузия животным ЖККЦ закономерно вызывает кому. В последние годы у больных с печеночной комой методом газовой хромотографии постоянно обнаруживается повышение этих компонентов в сыворотке крови в 2-8 раз по сравнению с нормой. Особенно часто и значительно повышается концентрация ЖККЦ в сыворотке крови больных с кавапортальными анастомозами. Прием внутрь ЖККЦ людьми без кавапортальных анастомозов значительного повышения концентрации этих веществ в сыворотке крови не вызывает, у лиц с кавапортальными анастомозами ведет к резкому повышению их содержания в сыворотке крови.

ЖККЦ образуются в основном в кишечнике под влиянием бактериальной флоры. К ЖККЦ относятся масляная (бутановая) кислота (С₄), валериановая (пентановая) кислота (С₅), капроновая (гексановая) кислота (С₆), каприловая (октановая) кислота (С₈). Особенно токсичны для головного мозга, по-видимому, первые две кислоты.

Установлено, что ЖККЦ воздействуют на синапсы нервных клеток, замедляя проведение нервных импульсов.

В сыворотке крови ЖККЦ связаны с альбумином. Обычно их накопление в этой среде наблюдается либо при сниженном содержании альбумина, либо тогда, когда связывающие способности альбумина полностью исчерпаны.

Норма (в сыворотке крови) - суммарное количество ЖККЦ по методу В. Holmquist составляет 8,7 ± 3,9 мг%.

СОДЕРЖАНИЕ