Данный материал перенесен с форума "Компас здоровья" для обеспечения сохранности в связи с частичным удалением с сайта радикал картинок пользователя, разместившего данный материал на форуме и отсутствием ответа на запрос о сложившейся ситуации от владельцев ресурса.

Лапин Сергей Владимирович, к.м.н.
Тотолян Арег Артемович, д.м.н., проф.
Научно-Методический Центр МЗиСР
по Молекулярной Медицине
СП6ГМУ им. акад. И.П. Павлова

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6/8
Тел./факс: (812) 499-71-94

Список сокращений [показать]

1   2   3   4

Клиническое использование иммунологических тестов в диагностике ревматических заболеваний

Основным серологическим тестом в иммунологическом обследовании больных с подозрением на заболевание соединительной ткани является выявление АНФ с помощью метода непрямой иммунофлюоресценции (рис. 15). При подозрении на ДБСТ на первом этапе лабораторного обследования должен быть определен титр АНФ на перевиваемой клеточной линии НЕр-2.

У более чем 95% пациентов с обострением ДБСТ отмечаются диагностические титры этого показателя. Хотя встречаемость АНФ варьирует при диагностике конкретных системных заболеваний, она превышает 90% при СКВ, СШ и диффузных формах склеродермии, включая СRESТ-синдром. Несколько реже АНФ отмечается при дискоидной красной волчанке, кожных формах склеродермии. Частота АНФ при воспалительных миопатиях, таких как дерматомиозит и полимиозит, не превышает 50%.

При диагностике СКВ, СЗСТ, СШ и склеродермии отсутствие диагностических титров АНФ или низкие титры, составляющие 1:40-1:80, делают диагноз ДБСТ маловероятным. Принимая во внимание особенности метода обнаружения АНФ, необходимо учитывать, что ряд распространенных антигенов АНА, прежде всего антигены SS-А антител, могут утрачиваться из ядра клетки в ходе фиксации. Это позволяет рекомендовать дополнительное обследование в отношении антител к экстрагируемому ядерному антигену методом ИФА или диффузии в геле. В качестве альтернативы могут использоваться селективные тесты, направленные на выявление антител к SS-А антигену.

За счет высокой чувствительности ИФА-методов обнаружения антител к ЭНА при сочетанном использовании с АНФ отрицательный результат такого тестирования позволяет исключить диагноз СКВ, СШ и диффузных форм склеродермии с вероятностью около 98%.

Определение АНФ на клеточных линиях позволяет уточнить тип свечения ядра клетки. Выявление высоких титров АНФ с гомогенным типом свечения ядра клетки в большинстве случаев указывает на диагноз СКВ. Основным антигеном при гомогенном типе свечения является дсДНК. Гомогенный тип свечения может отмечаться при диффузной склеродермии и часто обусловлен антителами к Scl-70 антигену. Титры гомогенного свечения АНФ при склеродермии обычно ниже титров, отмечающихся при обострении СКВ.

Среди всех типов свечения при выявлении АНФ у лиц, обследуемых по поводу ДБСТ, преобладающим является гранулярный тип. Он отмечается при СКВ, СШ, СЗСТ, склеродермии, РА и других артропатиях. При СКВ и СЗСТ преобладает крупногранулярный тип свечения ядра, связанный с обнаружением антител к рибонуклеопротеиновым антигенам, таким как Sm и RNР. Так как СКВ и СШ характеризуются выраженной гипергаммаглобулинемией, титры АНФ с гранулярным типом свечения обычно выше, чем при других заболеваниях. Обнаружение умеренных титров АНФ с гранулярным типом свечения может отмечаться у лиц без признаков ДБСТ.

Однако диагностический титр может быть скорректирован лабораторией в зависимости от результатов контроля качества, имеющегося оборудования и накопленного опыта диагностики.

Выявление ядрышкового и центромерного типов окрашивания ядра характерно для различных форм склеродермии. Антитела к центромерам, которые являются маркером СRESТ-синдрома, отмечаются в очень высоких титрах, обычно превышающих 1:2560. Диффузные формы склеродермии (системный склероз), протекающие с поражением внутренних органов, практически в 100% случаев сопровождаются высокими титрами АНФ. При локализованной склеродермии АНФ отмечается у 30% больных, чаще отмечается на фоне линейной склеродермии (40%), преимущественно у детей. При бляшечной склеродерме встречаемость диагностических титров АНФ составляет только 15%, причем антитела отмечаются преимущественно у взрослых.

Цитоплазматический тип свечения описывается реже других и обычно отмечается в невысоких титрах. Нередко ложноотрицательные результаты выявления антител к антигенам цитоплазмы связаны с тем, что цитоплазматический тип свечения присутствует наряду с более выраженным окрашиванием ядра клетки. Большинство антигенов, определяющих цитоплазматический тип окрашивания ядра, в частности рибосомы, диффузно распределены в ядре клетки, что затрудняет их обнаружение. Большинство положительных результатов обнаружения цитоплазматического типа свечения обусловлено антителами к митохондриям, которые представляют собой крупные органеллы, хорошо различимые среди других структур цитоплазмы.

Тестирование для обнаружения конкретных разновидностей АНА целесообразно проводить только при получении положительного результата при выявлении АНФ или антител к экстрагируемому ядерному антигену. Как показывают результаты крупных исследований по сопоставлению результатов использования различных тестов для выявления АНА, вероятность обнаружения диагностических титров конкретных разновидностей АНА при отсутствии или низких титрах АНФ очень низка. Так, по данным Рееnе с соавт. (2001 г.), основанным на результатах обследования более 10 000 сывороток в иммунологической лаборатории г. Гент (Бельгия), с помощью широкого перечня методов обнаружения АНА только в 21% АНФ-позитивных сывороток можно обнаружить конкретную разновидность АНА, причем вероятность выявления прямо коррелирует с титром АНФ. Основными разновидностями АНА, которые отмечаются при низких титрах АНФ, являются SS-А и SS-В антигены. Таким образом, использование уточняющих тестов целесообразно только при обнаружении высоких титров АНФ (более 1:160) и/или антител к ЭНА, которые указывают на присутствие антител к SS-А и SS-В.

Среди всего многообразия АНА, у больных ДБСТ рекомендуется выявление антител к наиболее часто встречающимся разновидностям АНА, выявление которых имеет четкое диагностическое значение. Минимальный набор включает SS-А, SS-В, Sm, U1-RNР, Scl-70 и Jo-1.

Наиболее объективные и специфичные результаты обследования могут быть получены при использовании двойной иммунодиффузии и контрэлектрофореза. Однако эти методы крайне трудоемки и требуют хорошо обученного персонала. Метод ИФА для обнаружения этих разновидностей АНА является очень чувствительным, что может приводить к ложноположительным результатам. За счет своей дешевизны, простоты и надежности в большинстве иммунологических лабораторий метод лайн-блота постепенно вытеснил другие методы обнаружения АНА. В нашей лаборатории мы используем метод, который включает обнаружение АНА к 11 разным антигенам. Обнаружение антител к дсДНК может быть рекомендовано только у пациентов с СКВ, причем вероятность обнаружения этих антител выше при гомогенном типе свечения АНФ. При других системных заболеваниях обнаружение антител к дсДНК не показано. Учитывая высокую встречаемость антикардиолипиновых антител у больных с СКВ, обнаружение низких титров антифосфолипидных антител может использоваться в качестве дополнительного диагностического маркера при этом заболевании.

Все пациенты с ДБСТ должны хотя бы однажды быть обследованы для уточнения спектра АНА. Титры всех аутоантител не являются постоянной величиной и могут значительно меняться с течением времени, что справедливо относительно АНА, присутствующих в сыворотке у больных ДБСТ. Повторное обследование для обнаружения АНФ и других АНА рекомендуется только при СКВ. При других ревматических заболеваниях титр АНФ не коррелирует с активностью их течения. Научных данных, свидетельствующих о целесообразности повторных измерений АНФ у больных с другими ДБСТ, не существует.

Даже если у больного с типичной клинической картиной ДБСТ был обнаружен высокий титр АНФ, то совсем необязательно, что дальнейшее иммунологическое обследование установит конкретную разновидность АНА. Это связано с разнообразием АНА и несовершенством используемых методов их обнаружения. Как было отмечено выше, среди всех форм ДБСТ реже всего АНА обнаруживаются при воспалительных миопатиях. Отсутствие АНФ не исключает наличия антител к синтетазам и другим цитоплазматическим мишеням АНА. Результаты выявления АНФ при подозрении на воспалительные миопатии должны интерпретироваться с осторожностью. Вне зависимости от результатов обнаружения АНФ у всех пациентов с ПМ/ДМ должны быть проведены специфические тесты, направленные на выявление антисинтетазных и других характерных разновидностей АНА.

Иммунологическая диагностика СКВ

Встречаемость СКВ составляет 1:5000 женщин от 15 до 45 лет, что делает СКВ одним из наиболее частых ДБСТ. Полиморфная клиническая картина, отсутствие абсолютно патогномоничных морфологических и инструментальных критериев этого заболевания позволяет рассматривать иммунологическое обследование в качестве основного метода подтверждения диагноза СКВ. При использовании клеточной линии НЕр-2, АНФ выявляет АНА более чем у 98% больных с этим заболеванием, что позволило использовать обнаружение АНФ в качестве самостоятельного 11-го классификационного критерия СКВ. Серологические показатели, в том числе антитела к дсДНК и антитела к Sm антигену, благодаря высокой специфичности составляют 10-й критерий этого заболевания, таким образом, 2 из необходимых для диагностики 4 критериев заболевания представлены методами выявления аутоантител (табл. 12).

При применении человеческих клеточных линий в качестве субстрата для обнаружения АНА, почти у всех больных с СКВ выявляются значительные титры АНА (>1:160). При обострении отмечаются крайне высокие титры АНФ, на клеточной линии НЕр-2, составляющие в среднем 1:1280-1:2540. Зачастую у больных с СКВ титры могут превышать 1:100 000. При успешной терапии титры АНФ снижаются, составляя в среднем 1:320-1:640.

Отсутствие значимых титров АНФ у отдельных больных, имеющих типичные клинические проявления СКВ, является "яблоком раздора" между ревматологами и лабораторными сотрудниками, что заставляет выделять условную группу пациентов с "АНФ-негативной СКВ". При использовании тканей лабораторных животных, таких как почка или печень крысы, до 10-15% больных, удовлетворяющих критериям для диагноза СКВ, не имеют диагностических титров АНФ в сыворотке крови. Одной из основных разновидностей АНА, которые отмечаются у таких пациентов, являются антитела к SS-А антигенам. Эти антигены обладают хорошей растворимостью и могут утрачиваться из ядер клеток.

Хотя применение в качестве субстрата клеточной линии НЕр-2 значительно сокращает численность этой категории пациентов, серонегативными остаются до 5% таких пациентов. Необходимо учитывать, что при использовании метанол-ацетоновой фиксации НЕр-2 клеток SS-А антиген может диффундировать в цитоплазму клетки, в результате чего титры АНФ значительно занижаются. Для устранения этих недостатков была создана трансгенная клеточная линия НЕр-2000, в генотип которой был искусственно внесен ген SS-А антигена. За счет этого в ее ядре отмечается гиперэкспрессия SS-А антигена, что несколько увеличивает чувствительность выявления АНА. Однако даже использование трансгенных клеточных линий не позволяет окончательно избавиться от проблемы "АНФ-негативной СКВ". Ложноотрицательные результаты АНФ могут быть получены в присутствии АНА к антигенам цитоплазмы — рибосомальным антигенам и антисинтетазным антигенам (Jо-1), а также в случае присутствия антител к фосфолипидам.

Существует еще одна группа больных СКВ, у которых не отмечается АНФ. Люди с врожденной недостаточностью факторов комплемента (С2 и С4) могут страдать кожным волчаночноподобным заболеванием с выраженной фоточувствительностью. При лабораторном обследовании большинства больных у них отсутствуют сколько-нибудь значимые титры АНФ и антитела к дсДНК, хотя в ряде случаев у них могут быть обнаружены антитела к Rо/SS-А. Определение типа свечения АНФ играет большую роль в определении прогноза при СКВ. Встречаемость конкретных типов свечения зависит от обследуемых контингентов пациентов. При обследовании смешанных популяций, включающих как кожные, так и системные формы заболевания, гомогенный и гранулярный типы отмечаются с одинаковой частотой.

Гомогенный тип свечения обусловлен присутствием антител к дсДНК и характеризуется более агрессивным течением и большей вероятностью поражения почек. Наряду с антителами к дсДНК при гомогенном типе свечения отмечаются антитела к нуклеосомам и антиэндотелиальные антитела, которые также участвуют в патогенезе волчаночного нефрита.

Выделяют две основные разновидности гранулярного типа свечения у больных СКВ. Крупногранулярный тип свечения отмечается у пациентов с антителами к компонентам сплайсосом Sm и RNР. Выявление этих вариантов АНА характеризуется тяжелым течением заболевания с большой вероятностью поражения центральной нервной системы, цитопениями, выраженным синдромом Рейно. Наконец, мелкогранулярный тип свечения обусловлен присутствием антител к SS-А и SS-В антигенам, характеризуют преимущественно кожные формы заболевания с выраженной фоточувствительностью.

По нашему опыту, у больных с СКВ, гомогенный тип свечения отмечается приблизительно у 70%. Антитела к дсДНК в высоком титре отмечались у 70% больных с гомогенным типом свечения ядра, в то время как среди пациентов с гранулярным типом АНФ, высоких титров антител к дсДНК обнаружено не было. Поражения центральной нервной системы, поражения почек и кожный васкулит отмечались исключительно у пациентов с гомогенным типом свечения и антителами к дсДНК. Индекс клинической активности заболевания SLEDAI был в полтора раза выше при выявлении гомогенного типа иммунофлюоресценции, чем при обнаружении гранулярного типа иммунофлюоресценции, что указывает на более агрессивное течение заболевания у этих пациентов, обусловленное, прежде всего, наличием антител к дсДНК. Таким образом, антитела к дсДНК встречаются у больных с тяжелым течением заболевания и требуют назначения более активной терапии.

"Тест волчаночной полоски" высокоспецифичен для системных форм СКВ и преимущественно отмечается у пациентов с поражением почек и вторичным АФС. В то же время выявление антител к фосфолипидам при СКВ не всегда сопутствует клинике АФС. Низкие титры антикардиолипиновых антител отмечаются у 40-50% больных СКВ и представляют собой дополнительный диагностический критерий этого заболевания.

Для оценки активности заболевания могут использоваться титры АНФ, антител к дсДНК, антител к нуклеосомам, антиэндотелиальных антител, содержание сывороточных иммуноглобулинов и гаммаглобулинемия, содержание компонентов системы комплемента, изменение уровней ЦИК и СОЭ. В отличие от других заболеваний концентрации СРВ при СКВ обычно лежат в пределах нормы. Увеличение концентраций СРВ при СКВ указывает на присоединение инфекционного процесса, и требует активного поиска очагов скрытой инфекции, например рожистого воспаления или пиелонефрита.

АНА у больных с перекрестными синдромами

Практически у 25% больных с диагнозом ДБСТ клиническая картина не укладывается в классическое описание конкретного заболевания, и у них одновременно отмечаются признаки нескольких заболеваний соединительной ткани. Такие заболевания рассматриваются как перекрестные синдромы, которые не могут быть классифицированы на основании клинических критериев. Их прототипом является СЗСТ или синдром Шарпа, речь о котором шла при обнаружении антител к U1-RNР, который сочетает признаки всех основных заболеваний соединительной ткани. Обнаружение у больного совокупности разнородных клинических признаков, в сочетании с одновременным выявлением иммунологических маркеров нескольких ревматологических заболеваний, заставляет поставить диагноз перекрестного синдрома.

Обнаружение того факта, что при выявлении определенных разновидностей АНА с большой частотой отмечаются определенные клинические признаки и формы системных заболеваний, послужило толчком к пересмотру определений и классификации ряда нозологических форм. Существующие исследовательские данные однозначно указывают на то, что аутоантитела связаны с иммунопатогенезом системных заболеваний и отражают особенности иммунного ответа. Это позволяет более точно очерчивать клинические синдромы, характеризующиеся единым патогенезом. Так, на серологических показателях основано выделение ряда перекрестных синдромов, в частности антисинтетазного синдрома, склеромиозита и т.д. (табл. 26). В основу современной классификации воспалительных миопатий положено выявление миозитспецифичных аутоантител.

Системные заболевания соединительной ткани, сопровождающиеся АНА, представляют собой как бы единое поле, объединяющее специфическую клиническую симптоматику, иммунопатогенез и серологические маркеры. Это характерно и для других аутоиммунных заболеваний, в частности аутоиммунных эндокринопатий, при которых часто обнаруживается общность клинической картины и совпадают иммунологические маркеры. В то же время АНА может обнаруживаться при заболеваниях, как имеющих, так и не имеющих ревматическую природу. Среди последних можно отметить заболевания печени, вирусные гепатиты, шизофрению, васкулиты, аутоиммунные тиреоидиты и болезнь Грейвса, поликистоз, рассеянный склероз, пурпуру Шенлейна-Геноха, юношеский ревматоидный артрит, атопический дерматит, миастению, паранеопластические синдромы, гиперэозинофильный синдром, беременность, вирусные и бактериальные инфекции.

Таким образом, системные заболевания соединительной ткани объединяются иммунологическими и, нередко, клиническими проявлениями с другими аутоиммунными заболеваниями, что может позволить проследить единые патогенетические закономерности аутоиммунной патологии.

Диагностика антифосфолипидного синдрома

Антифосфолипидный синдром (АФС) представляет собой иммуноопосредованную тромбофилию, связанную с образованием антител, приводящих к гиперкоагуляции. Клинические проявления, которые часто связывают с АФС, приведены в табл. 27.

Ведущим критерием клинического диагноза АФС являются повторные венозные тромбозы. Наиболее часто поражаются глубокие вены голени, однако тромбозы могут развиваться в любом другом венозном бассейне, частым проявлением является тромбоэмболия легочной артерии. Артериальные тромбозы проявляются клиникой инсульта, транзиторной ишемической атаки, ишемией конечностей, признаками острого нарушения коронарного кровообращения, ишемией почек. Кожный васкулит сопровождается изъязвлениями, ишемической гангреной пальцев и конечностей, тромбофлебитом, кровоизлияниями в подкожную клетчатку, геморрагическим некрозом кожи и сетчатым ливедо. Сетчатое ливедо - это наиболее характерное проявление АФС. Оно представляет собой разновидность тромботического васкулита, морфологическая картина которого представлена невоспалительным фокальным тромбозом мелких артерий кожи и подкожной клетчатки, без признаков некротизирующего васкулита. Отдельную клиническую форму АФС представляет собой фульминантный АФС, или синдром Хюго (Hughes, 1993), характеризующийся множественными тромбозами и развитием ДВС-синдрома. Резистентная к назначению кортикостероидов тромбоцитопения часто сопровождает тяжелые клинические формы АФС. Идиопатическая тромбоцитопения также может быть показанием к назначению лабораторных тестов, направленных на выявление антифосфолипидных антител, тем более что у больных с АФС часто обнаруживаются антитромбоцитарные антитела. Отмечается, что АФС в целом весьма устойчив к иммуносупрессивной терапии и требует лечения антикоагулянтами и антиагрегантами.

Антитела к фосфолипидам — сравнительно частая находка у больных СКВ. До 50% больных с волчанкой в стадии обострения обладают повышенным содержанием АКЛА в крови. Высокие титры АКЛА обнаруживаются у 20% больных СКВ, и их присутствие сопровождается повышенной частотой тромботических осложнений, а также значительным риском развития неврологических проявлений заболевания, синдрома Рейно и сетчатого ливедо. У больных СКВ, имеющих волчаночный антикоагулянт и антикардиолипиновые антитела, наблюдается большая частота выкидышей, венозных и артериальных тромбозов, тромбоцитопении и анемии, легочной гипертензии и эндокардита Либмана-Сакса, сетчатого ливедо с/без кожных изъязвлений. Высокие титры антифосфолипидных антител являются основой включения больного СКВ в группу риска по развитию тромботических осложнений. Несмотря на то, что существует по меньшей мере 3 лабораторных показателя, позволяющих выявить антитела, характерные для АФС, серодиагностика АФС сложна. Антикардиолипиновые антитела часто отмечаются у клинически здоровых лиц, а также появляются при многих инфекционных и неинфекционных заболеваниях. Изменения в коагулограмме могут являться результатом назначения прямых и непрямых антикоагулянтов у больных с тромбозами и плохо воспроизводимы.

Наш опыт обследования более 300 образцов сыворотки, направленных для выявления антифосфолипидных антител, указывает на то, что высокие титры антикардиолипиновых антител и антител к бета2-ГП I отмечаются исключительно у пациентов с высокими титрами АНФ, у половины из них также отмечаются антитела к дсДНК. Во всех образцах, где присутствовали антикардиолипиновые антитела без АНФ, отмечались низкие титры АКЛ, преимущественно IgМ. Ни в одном из этих образцов не было выявлено антител к бета2-ГП I в диагностическом титре. Эти данные указывают, что в подавляющем числе случаев серологические маркеры АФС отмечаются на фоне СКВ и представляют случаи вторичного АФС на фоне системных заболеваний. Распространенность первичного АФС в популяции не уточнена и должна быть скорректирована в связи с неспецифичностью обнаружения антифосфолипидных антител.

Мы рекомендуем включать выявление АНФ в качестве обязательного серологического теста при обследовании пациентов с предполагаемым АФС. Однако даже позитивные результаты выявления АКЛА требуют исключения других причин тромбоза, особенно в случае наличия других факторов риска, в том числе курения, гиперлипидемии, атеросклероза, приема пероральных контрацептивов, тромбофлебита и т.д.

Серологическая диагностика ревматоидного артрита

Ревматоидный артрит (РА) представляет собой наиболее частое воспалительное заболевание суставов. В североевропейской популяции ео встречаемость достигает более 1%.

Ревматоидный артрит представляет собой системное аутоиммунное заболевание, основным признаком которого является воспаление синовиальных оболочек суставов. Он характеризуется неумолимым прогрессирующим течением, хотя периоды ярких клинических проявлений чередуются с периодами относительного улучшения. Последствиями ревматоидного артрита является деградация суставного хряща, с последующей эрозией кости, приводящая к значительному разрушению сустава с потерей его функции. Кроме клиники деформирующего артрита, у 20% больных отмечаются внесуставные проявления заболевания. Диагноз ревматоидного артрита устанавливается, прежде всего, на основании клинических данных, иммунологические тесты включены в качестве одного из семи пунктов классификационных критериев РА Американского Колледжа Ревматологов (табл. 28).

Иммунологическое обследование особенно актуально на ранних стадиях болезни, когда серологическое обследование является единственным доступным методом объективизации клинических предположений. Часто нетипичная клиническая картина в начале заболевания, например олигоартрит и отсутствие костных эрозий, несмотря на длительность жалоб пациента, а также тот факт, что применение активной терапии в дебюте заболевания может замедлить быстрое развитие деформаций суставов, делают лабораторные тесты чрезвычайно ценным инструментом дифференциальной диагностики в дебюте РА. Важно подчеркнуть, что корректный диагноз РА, поставленный на раннем этапе, является основой для проведения эффективной иммуносупрессивной терапии. Учитывая характеристики ИФА-методов для выявления АЦЦП, одной из основных перспектив использования АЦЦП в клинике представляется диагностика серонегативного РА и раннего РА, в случаях, когда обнаружение аутоантител может являться единственным методом объективизации диагноза.

Вопрос о времени появления аутоантител в ходе РА активно изучался группой шведских и голландских исследователей на основе анализа данных крупного регистра доноров крови. Были исследованы образцы сыворотки крови 83 человек, здоровых на момент взятия крови, у которых впоследствии развился РА, причем у некоторых пациентов уровни аутоантител были исследованы в динамике. До появления клинических симптомов заболевания в 34% случаев были обнаружены АЦЦП. У 19% здоровых на момент обследования людей был обнаружен РФ класса IgМ, причем в нескольких случаях появление антител предсказывало РА за 20 лет до появления симптомов заболевания. Частота обнаружения антител значительно нарастала к моменту, соответствующему 1,5 годам до постановки диагноза РА. После выявления минимального диагностического титра содержание антител обычно увеличивалось вплоть до срока постановки диагноза. Ко времени постановки диагноза раннего РА частота обнаружения АЦЦП и IgМ РФ становилась одинаковой и достигала 70%.

Нами оценивалась встречаемость АЦА и РФ в группах больных РА с разной давностью заболевания (рис. 16).

Характерно, что встречаемость АЦА уже на этапе недифференцированного артрита достигает 40-50% и практически не меняется с течением времени. В то же время отмечается выраженный прирост встречаемости РФ с увеличением длительности заболевания, который достигает 70-80% лишь через два года от момента клинического дебюта РА. Эти данные позволяют использовать выявление представителей семейства АЦА в качестве основных серологических маркеров раннего РА.

Прогнозирование течения РА с помощью иммунологических маркеров

Исходом РА является прогрессирующее снижение функциональной способности суставов, инвалидизация и сопутствующее снижение продолжительности жизни пациентов. Средняя продолжительность жизни больных РА, не получавших эффективного лечения, значительно меньше средней продолжительности жизни в сопоставимой популяции. В то же время агрессивность и скорость прогрессирования РА широко варьирует. Общепризнано, что это заболевание весьма гетерогенно - оно может протекать щадяще, в течение десятилетий не приводя к значимым деструкциям у одних больных, в то время как у других анкилоз суставов и инвалидизирующие деструкции развиваются за несколько первых лет заболевания.

На утрату функции сустава влияет степень местного воспаления и появление признаков деструкции суставов. Персистирующее воспаление в суставной полости является основной причиной развития костных изменений. Важным прогностическим фактором является раннее назначение базисной терапии, подавляющее специфический иммунный ответ и местное воспаление в суставах, а также препятствующее формированию органических изменений. Характерно, что с течением времени лабораторная и клиническая активность заболевания снижается у большинства больных, в то время как выраженность костных изменений в суставах нарастает.

Причина такой гетерогенности определяется генетическими факторами и связана с определенным набором генов иммунной системы. Среди больных с РА отмечается высокая частота гомозигот по НLА-DR4 и DR1 аллелям МНС, особенно В1*0401. Было обнаружено, что в генах НLА, ассоциированных с развитием РА, присутствует определенная последовательность аминокислот, так называемый "общий эпитоп" (shared epitope), который входит в вариабельную петлю 3 (VR3) бета-цепи НLА II. Его выявление может быть использовано в диагностике РА. Появление специфических аутоантител при РА определяется особенностями иммунной системы пациента и тесно связана с НLА генотипом больного. Была обнаружена тесная связь между встречаемостью аллелей НLА-DR1 (DR4) и выявлением ревматоидного фактора, АЦЦП и антифилаггриновых антител. Было также показано, что именно аллель НLА-DRВ1*0401 обладает высокой аффинностью к цитруллинированным эпитопам филаггрина, что указывает на тесную связь между генотипом МНС и появлением АФА.

В то же время патогенетическая роль аутоантител при РА остается спорной. Существование серонегативных форм заболевания, значительные вариации в содержании аутоантител у больных не позволяют сделать однозначного заключения об их значении в поражении суставов. Тем не менее, основной точкой зрения, разделяемой большинством исследователей, является положение о том, что гуморальный иммунитет тесно связан с патогенезом РА, и аутоантитела отражают определенные особенности патогенеза заболевания. Одним из наиболее элегантных доказательств важности гуморального иммунитета в патогенезе РА явился успешный опыт лечения больных РА с помощью ритуксимаба (МАБТЕРА) - терапевтического гуманизированного антитела, направленного против СD20 маркера В-клеток. Элиминация В-клеток вызывает клинико-лабораторную ремиссию у 60% больных РА. Кроме того, наблюдалось снижение уровней аутоантител (РФ и АФА) в сыворотке крови, что тесно коррелировало с динамикой активностью заболевания, и рецидив заболевания сопровождался увеличением титров сывороточных аутоантител. Этот факт указывает на важность определения сывороточных концентраций аутоантител для оценки клинических и иммунопатогенетических особенностей заболевания. Появление аутоантител при РА может отражать специфическую реактивность иммунной системы, и, таким образом, серологический статус больного может определять особенности заболевания и указывать на его исход. Это делает возможным использование аутоантител для выделения больных с неблагоприятным прогнозом.

Общепризнано, что РА серопозитивный по РФ проявляется более тяжелым поражением суставов и чаще сопровождается экстрасуставными проявлениями, по сравнению с серонегативным РА. Выявление РФ при РА в концентрации более 40 IU/мл в дебюте заболевания является одним из факторов неблагоприятного прогноза РА, связанного с более ранним развитием суставных деструкции и инвалидизацией пациента, в то время как у серонегативных больных заболевание протекает более легко. В частности, ревматоидные узелки и другие проявления васкулита отмечаются исключительно у серопозитивных пациентов. Более того, инвалидизация и смертность от РА выше именно в группе серопозитивных больных. Все же частая встречаемость деструктивного полиартрита у пациентов без РФ, указывает на недостатки использования РФ в качестве единственного маркера тяжести течения РА.

С момента описания АКА и АПФ, значение этих аутоантител в диагностике РА подчеркивалось неоднократно, однако их прогностическая ценность подвергалась сомнению. В первых исследованиях, посвященных анализу клинической значимости АКА и АПФ, была отмечена наибольшая частота деформаций суставов и экстрасуставных проявлений заболевания у АКА позитивных больных РА. Появление в клинической практике АЦЦП, содержание которых может быть измерено с помощью ИФА, позволяет с большей объективностью подходить к оценке прогностической роли аутоантител.

Для АЦЦП, по-видимому, присущи основные характеристики антифилаггриновых антител: они обнаруживаются на ранних стадиях РА и, в целом, более типичны для подгруппы больных с быстрым рентгенологическим прогрессированием. Результаты мета-анализа 6 исследований, результаты большинства из которых были опубликованы в 2003-2004 году, позволяют проанализировать данные обследования 766 пациентов.

Кумулятивная встречаемость АЦЦП составила 53,3%. Чувствительность обнаружения АЦЦП при эрозивном артрите составляет 64,7%, а специфичность — 63%. Таким образом, исходя из мета-анализа литературных данных можно предположить, что АЦЦП позволяют предсказать развитие деструкции приблизительно у 2/3 пациентов с деструктивным процессом и в сочетании с РФ представляют важный инструмент для раннего распознавания больных РА с неблагоприятным прогнозом заболевания уже на этапе установления диагноза.

Другим важным прогностическим фактором является раннее назначение базисной терапии, получившее название "перевернутой терапевтической пирамиды", при которой более активные препараты назначаются раньше. Время начала базисной терапии от момента появления симптомов заболевания является одним из основных факторов, влияющих на дальнейшее формирование деструкции суставов. Ранняя "агрессивная" терапия невозможна без достоверной диагностики РА. Базисные препараты небезопасны, и их назначение связано с большим числом побочных эффектов. В то же время традиционно используемые критерии РА Американского Колледжа Ревматологов недостаточно чувствительны для диагностики раннего РА. Высокая встречаемость и прогностическое значение антител к ССР позволило включить их в разрабатываемые критерии раннего РА. Использование этих критериев позволяет как поставить диагноз РА, так и установить прогноз развития деструкции суставов, причем антитела к ССР обладают наибольшим удельным весом для диагностики эрозивного артрита. Таким образом, серологические тесты являются одной из основных возможностей объективизации диагноза и могут служить основой для раннего назначения высокоэффективной базисной терапии.

Иммунологичесная диагностика других форм воспалительных артритов

Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) представляет собой отдельную группу ревматических заболеваний, в диагностике значительную роль играют иммунологические тесты. Основным маркером ЮРА, особенно поли- и олигоартикулярной форм этого заболевания, являются РФ и АНФ. Серопозитивная по РФ полиартритическая форма ЮРА наиболее близко напоминает РА взрослых. При полиартритической форме ЮРА диагностические титры АНФ отмечаются у 25% больных. При олигоартикулярной форме ювенильного РА, особенно при раннем начале заболевания, АНФ встречается гораздо чаще, и его встречаемость достигает 70-80%. Эта форма заболевания возникает преимущественно у младенцев женского пола и сопровождается артритом и высоким риском развития аутоиммунного иридоциклита. Выявление АНФ может быть использовано при дифференциальной диагностике гематогенного остеомиелита и олигоартикулярной формы ЮРА. Если увеличение сывороточных уровней острофазных маркеров СРВ в сочетании с выраженной лихорадкой скорее свидетельствует о септическом поражении сустава у детей, то затяжное течение артрита с низким острофазным ответом является показанием к определению АНФ. Наряду с АНФ и РФ при подозрении на ЮРА должны определяться иммуноглобулины сыворотки, так как гипергаммаглобулинемия является независимым маркером ЮРА.

Спондилоартропатии представляют собой группу заболеваний, характеризующуюся поражением суставов осевого скелета. Совокупная встречаемость этих заболеваний в популяции составляет около 2%, что позволяет отнести их к одним из наиболее часто встречающихся ревматических заболеваний. Спондилоартропатии у детей и взрослых требуют иммуногенетического обследования для обнаружения антигена НLА-В27. Наиболее тесно ассоциированы с выявлением НLА-В27 анкилозирующий спондилит (95%), синдром Рейтера (80%) и недифференцированные cпондилоартропатии (70%). При артритах на фоне воспалительных заболеваний кишечника, псориатическом артрите и реактивном артрите встречаемость НLА-В27 не превышает 30%. В европейской популяции нормальная встречаемость этого антигена в популяции составляет около 10%. Большинство cпондилоартропатий возникают на фоне воспалительного поражения слизистой и кожных покровов, что ведет к увеличению объемов антигенного материала, поступающего из внешней среды. В основе иммунопатогенеза всех состояний лежит нарушение иммунологической толерантности при презентации антигенов, опосредованной НLА-В27. Присутствие генетической предрасположенности к заболеванию приводит к возникновению аутоиммунного артрита, даже тогда, когда индуцирующий фактор уже перестал действовать.

Диагностика васкулитов крупных сосудов

Невозможно обойти вниманием возросшее значение иммунологических тестов в диагностике васкулитов. До недавнего времени отсутствие других диагностических подходов, кроме клинических и морфологических, в значительной мере затрудняло их выявление. Это нередко приводило к диагностическим ошибкам в связи с полиморфной клинической картиной и сходством симптоматики с системными заболеваниями соединительной ткани и другими неревматическими заболеваниями. Проведение иммунологического обследования на раннем этапе позволяет сократить время постановки окончательного диагноза и избавить от анализа зачастую неоднозначных клинических данных. Классификация первичных васкулитов Чапелл-Хилл 1994 года объединяет заболевания с различным патогенезом, для диагностики которых используются разные лабораторные показатели (рис. 17).

В основе патогенеза васкулитов крупных сосудов, к которым относятся аортоартериит Такаясу и височный артериит, а также ревматическая полимиалгия, лежит поражение сосудистой стенки. Большой объем пораженной ткани приводит к индукции выраженного острофазного ответа. Синтез эндотелием провоспалительных цитокинов, прежде всего ТNFальфа и IL-6, приводит к формированию выраженного острофазного ответа, выявление которого широко используется в диагностике васкулитов крупных сосудов.

Васкулиты сосудов среднего калибра имеют инфекционный генез и не сопровождаются продукцией специфических аутоантител. Васкулиты мелких сосудов по своему патогенезу подразделяются на гранулематозные или АНЦА-ассоциированные и иммунокомплексные, что обуславливает использование различных подходов к их диагностике.

Диагноз ревматической полимиалгии и гигантоклеточного артериита ставится на основе обнаружения значительно увеличенной СОЭ (до 100 мм/час), что сопровождается увеличением СРВ более 40 мг/мл. При височном артериите и ревматической полимиалгии только у 1% больных, не получавших специфической терапии, уровни СОЭ и СРВ находятся в пределах нормы. СОЭ больше 30 мм/ч выявляется у 95% больных в активную фазу этих заболеваний и у 20% больных вне активности заболевания. На фоне иммуносупрессивной терапии снижение острофазных реактантов происходит с разной скоростью. Так, при лечении височного артериита кортикостероидными гормонами уровни фибриногена и СРВ снижаются быстрее всего, а у 70% больных они достигают нормальных значений в течение 2 недель терапии. Изменение СОЭ происходит значительно медленнее, у половины больных этот показатель нормализуется через 2 недели после начала лечения. Скорость снижения СОЭ наиболее точно соответствует снижению активности височного артериита и ревматической полимиалгии, что позволяет использовать значения СОЭ для мониторинга активности заболевания и контроля терапии.

Узелковый полиартериит является редкой формой системных васкулитов. Он развивается в течение 1 года после перенесенного вирусного гепатита В. Обычно представляет собой самолимитирующее заболевание, которое рецидивирует крайне редко. Несмотря на то, что морфологически он проявляется гранулематозным воспалением, сходным с гранулемами при микроскопическом полиангиите, АНЦА и другие специфические серологические маркеры при классическом узелковом полиартериите отсутствуют. Обычно его обострение сопровождается гипокомплементемией, а также увеличением концентраций острофазных белков. В сыворотке крови пациентов обычно обнаруживают признаки текущей ВГВ инфекции в виде НВsАg и НВеАg.

Болезнь Кавасаки поражает преимущественно детей до 10 лет. Клинические проявления включают лихорадку, лимфаденопатию, кожную сыпь, характерное покраснение языка и слизистой рта, а также васкулит, поражающий коронарные артерии. Большая часть случаев болезни Кавасаки возникает спорадически, однако описаны вспышки этого заболевания, которые указывают на ее инфекционный характер. Антиэндотелиальные антитела сравнительно часто отмечаются при этом заболевании и коррелируют с его активностью.

Диагностика гранулематозных васкулитов и быстропрогрессирующего гломерулонефрита

Гранулематозные васкулиты представляют собой группу заболеваний, морфологическая картина которых представлена образованием тканевых гранулем, ассоциированных с мелкими сосудами, а также поражением клубочка в виде некротизирующего олигоиммунного гломерупонефрита с полулуниями. Тесная взаимосвязь между выявлением АНЦА и основными формами гранулематозных васкулитов и значение АНЦА в их патогенезе позволили объединить их в группу АНЦА-ассоциированных васкулитов.

Цитоплазматический тип свечения АНЦА, обусловленный антителами к протеиназе-3, является чувствительным и специфичным маркером ГВ, тяжелого заболевания, проявляющегося триадой с гранулематозным поражением носоглотки, дыхательных путей, легких и почек.

Высокие титры антител к ПР-3/цАНЦА встречаются у 95% больных с развернутой картиной активного ГВ, больных с ГВ с поражением почек, в то время как локализованные формы ГВ, поражающие верхние дыхательные пути, реже сопровождаются аутоантителами. Встречаемость АНЦА при локализованных формах ГВ не превышает 50-60%. Несмотря на высокую специфичность выявления АНЦА при ГВ, цАНЦА могут встречаться при паранеопластическом и лекарственном васкулитах.

Титры цАНЦА при ГВ являются клинически значимыми и коррелируют с активностью заболевания; высокий титр служит основанием для патогенетической иммуносупрессивной терапии. Титр антител увеличивается в среднем за месяц до начала очередного обострения заболевания. У больных в фазе ремиссии титры антител очень низки или вообще не определяются. Ежемесячный мониторинг содержания цАНЦА может быть использован для предсказания рецидива заболевания, и патогенетическая терапия может предупредить развитие заболевания. Показано, что терапия, проводимая на основании мониторинга цАНЦА, способна эффективно предотвращать рецидивы ГВ.

Обычно титр аутоантител максимален при активности процесса и значительно снижается, вплоть до исчезновения аутоантител при стойкой клинической ремиссии. Снижение титра аутоантител может занять до полугода, СРБ лучше отражает уменьшение активности аутоиммунного воспаления на фоне эффективной терапии. У пациентов с ГВ, у которых сохраняются высокие титры АНЦА, несмотря на проводимую иммуносупрессивную терапию высок риск повторного обострения заболевания.

Преобладающей формой васкулитов у больных с пАНЦА/анти-МПО является микроскопический полиангиит. По гистологической картине МПА сходен с узелковым полиартериитом, но не сопровождается развитием гранулем и поражает сосуды мелкого калибра. Клинически он проявляется сочетанным поражением легких и почек, представленным легочным капилляритом и экстракапиллярным гломерулонефритом с полулуниями. Кроме того, приблизительно у трети больных с антителами к МПО отмечается изолированный олигоиммунный гломерулонефрит с полулуниями, который не сопровождается внепочечными проявлениями. Как и в случае ГВ, титр пАНЦА/анти-МПО максимален во время активно протекающего гломерулонефрита. Затихание процесса или подавление активности васкулита при эффективной цитостатической терапии приводит к элиминации антител у 95% больных, причем у 75% больных сероконверсия происходит в течение ближайших 6 месяцев после достижения клинической ремиссии процесса.

Другой клинической формой гранулематозных васкулитов, которая сопровождается пАНЦА/анти-МПО, является синдрома Чарга-Штраусса. Антитела к МПО выявляются у 75% больных, у которых клиническая симптоматика легочного васкулита с эозинофильными инфильтратами сопровождается астмой и гиперэозинофилией. Синдром Чарга-Штраусса является разновидностью эозинофильных синдромов, включающих эозинофильные пневмонии, эозинофильный фасциит и эндокардит Либмана-Сакса. При этом заболевании, кроме АНЦА, часто обнаруживаются антиэндотелиальные антитела и повышенные уровни эозинофильных катионных белков (ЕСР) в сыворотке.

Изолированный быстропрогрессирующий гломерулонефрит представляет отдельное заболевание в структуре гранулематозных васкулитов. Его следует дифференцировать от гломерулонефрита при синдроме Гудпасчера, при котором отсутствует образование гранулем.

Морфологически эти формы гломерулонефритов очень похожи, однако при синдроме Гудпасчера отмечаются линейные отложения IgG, которые соответствуют отложениям антител к базальной мембране клубочка при этом заболевании. При АНЦА-ассоциированном гломерулонефрите, напротив, отложений иммуноглобулинов в клубочке не выявляется, поэтому его называют олигоиммунным. АНЦА отмечаются приблизительно у 75% пациентов с изолированным быстропрогрессирующим гломерулонефритом, у 15% пациентов отмечаются антитела к базальной мембране.

Как пАНЦА/анти-МПО, так и цАНЦА/анти-ПРЗ отмечаются при быстропрогрессирующем гломерулонефрите приблизительно с одинаковой частотой. У небольшой категории больных олигоиммунным некротизирующим гломерулонефритом антитела к ПР-3 и МПО не обнаруживаются, у большинства из них могут быть обнаружены АНЦА, направленные против нейтрофильной эластазы. Основным показанием для выявления АНЦА в ревматологической и нефрологической клинике является подозрение на системный гранулематозный васкулит. Совокупная частота обнаружения основных разновидностей АНЦА при основных разновидностях АНЦА-ассоциированных гранулематозных васкулитах представлена в табл. 29.

Очевидно, что не существует абсолютной специфичности того или иного типа АНЦА при конкретных формах васкулитов, сопровождающихся гломерулонефритом. Изолированные формы быстропрогрессирующего гломерулонефрита, сопровождающиеся выявлением антител к ПР-3 в целом протекают более агрессивно. В частности наблюдается более быстрое снижение функции почек, чаще отмечаются экстраренальные проявления васкулита, в том числе образование гранулем. Быстропрогрессирующий гломерулонефрит на фоне цАНЦА/анти-ПРЗ чаще сопровождается обострениями.

Диагностический алгоритм, используемый при обнаружении АНЦА, представлен в табл. 30.

Развернутое серологическое обследование пациентов должно включать выявление АНЦА, АНФ, а также антител к базальной мембране клубочка. При обнаружении АНЦА необходимо выполнить подтверждающие тесты, включающие обнаружение антител к МПО и ПР-3. Выявление АНФ необходимо для подтверждения специфичности выявления пАНЦА, его обнаружение в высоком титре указывает на диагноз системного заболевания соединительной ткани.

Выявление антител во многом определяет как терапевтическую тактику ведения пациентов с быстропрогрессирующим гломерулонефритом, так и общий прогноз заболевания. Худший прогноз относительно сохранности функции почек отмечается у пациентов с антителами к базальной мембране клубочка, сравнительно тяжело протекает поражение почек при обнаружении АНЦА к ПР-3, и наилучший прогноз среди пациентов с почечно-легочным синдромом отмечается при выявлении анти-МПО АНЦА.

Учитывая, что все гранулематозные васкулиты протекают с продромой длительностью от нескольких месяцев до одного года, выявление АНЦА, антител к базальной мембране клубочка и АНФ должно обязательно входить в число лабораторных тестов для дифференциальной диагностики лихорадки неясного генеза. На продромальном этапе в клинике гранулематозных васкулитов лидирует полиневрит, который отмечается у 70-80% пациентов. Развернутая клиническая картина гранулематозных васкулитов и синдрома Гудпасчера обычно представлена быстрым развитием почечной недостаточности и кровохарканьем. Однако клиническая симптоматика может развиваться более смазанно, включая появление легочных инфильтратов, гематурии, анемии и одышки, и, что часто отмечается у более пожилых пациентов, плавное нарастание уремии. У больных с почечно-легочными синдромами необходимо проводить дифференциальный диагноз с другими формами вторичных гломерулонефритов, таких как постстрептококковый гломерулонефрит, пурпура Шенлейна-Геноха, системная красная волчанка и смешанная криоглобулинемия.

Следует упомянуть возможность использования быстрых тестов для обнаружения антител к базальной мембране клубочка, антител к МПО и ПР-3, которые позволяют получить качественный результат в течение 7-10 минут. Эти тесты могут быть использованы непосредственно у постели больного и позволяют исключить заболевание в сомнительных случаях. Данные об их специфичности и чувствительности весьма неточны, поэтому результаты быстрых тестов должны быть подтверждены развернутым исследованием. Целесообразность их использования определяется важностью начала специфической терапии, так как при нелеченных случаях системных васкулитов и синдрома Гудпасчера смертность превышает 75%. После развития олигурии почечная функция восстанавливается редко, даже несмотря на эффективную иммуносупрессивную терапию. Если удалось добиться ремиссии синдрома Гудпасчера и исчезновения антител к базальной мембране клубочка, то заболевание рецидивирует редко.

Среди пациентов с легочно-почечным синдромом менее чем у 20% обнаруживаются антитела к базальной мембране клубочка, у большинства отмечаются антитела к МПО и ПР-3. Антитела к МПО и базальной мембране клубочка могут отмечаться сочетанно.

Диагностика иммунокомплексных васкулитов

Клинические проявления кожного лейкоцитокластического васкулита представлены различными формами поражения кожи, прежде всего геморрагической пурпурой на коже конечностей, в тяжелых случаях приводящей к некротическим изъязвлениям. Обычно геморрагическая пурпура разрешается с образованием характерной пигментации кожи, которая позволяет отличить ее от других разновидностей кожных высыпаний.

Васкулит, протекающий в подкожной клетчатке, проявляющийся ревматическими узелками, узелками Рендю-Ослера, Габердена, узловатой эритемой, характеризуется лейкоцитокластическими инфильтратами, указывающими на его иммунокомплексный генез.

Этиологические причины развития лейкоцитокластических васкулитов чрезвычайно разнообразны (табл. 31).

Первичные иммунокомплексные васкулиты представлены тремя основными нозологическими формами, в том числе пурпурой Шенлейна-Геноха, криоглобулинемическим васкулитом и лейкоцитокластическими васкулитами. Большая часть лейкоцитокластических васкулитов является вторичной по своей природе и возникает на фоне заболеваний, сопровождающихся поступлением в кровь больших количеств экзогенного антигена. Все иммунокомплексные васкулиты поражают преимущественно капилляры, причем преобладает поражение микроциркуляторного русла кожи, где замедление кровотока, механическая нагрузка и снижение температуры нарушают их растворимость.

Все иммунокомплексные васкулиты сравнительно часто поражают сосуды нервов, что ведет к моно- или полиневриту. В тяжелых случаях может развиваться мезангиальный или мезангиокапиллярный гломерулонефрит, причиной которого является избыточное содержание ЦИК. Классическими формами поражения почек является 1IgА-нефропатия при пурпуре Шенлейна-Геноха и мезангиокапиллярный гломерулонефрит при эссенциальной криоглобулинемии. При обследовании больших контингентов больных с иммунокомплексным васкулитом было установлено, что у 40% больных отмечаются изменения в мочевом осадке, у 30% — артралгии, у 5% — абдоминальный синдром. Воспалительная симптоматика, включая лихорадку и миалгии, выявляется в этом случае только у 10% больных.

Пурпура Шенлейна-Геноха поражает преимущественно детей и подростков, хотя ее проявления могут отмечаться в любом возрасте. Основным патогенетическим механизмом в развитии этого заболевания является синтез аномального IgА, обладающего способностью к самоагрегации. В результате в мелких сосудах наблюдаются выраженные отложения полимерного иммуноглобулина. Выявление ЦИК при данном заболевании обычно не информативно. Основным методом диагностики пурпуры Шенлейна-Геноха является анализ биопсий ткани с иммуно-флюоресцентным обследованием. В биопсии почки отмечается мембранозный гломерулонефрит с мезангиальными отложениями IgА и СЗ фактора комплемента. Исследования биопсии кожи выявляют гранулярные отложения IgА в сосудах дермы.

Наиболее часто выраженный лейкоцитокластический васкулит отмечается при эссенциальной смешанной криоглобулинемии, связанной с появлением в сыворотке крови криоглобулинов 2-го типа с активностью РФ. Основной причиной эссенциальной криоглобулинемии является гепатит С, который протекает субклинически. Персистенция вируса гепатита С в клетках ретикулоэндотелиальной системы ведет к политональной стимуляции иммунной системы и синтезу аутоантител. Термин «эссенциальная» в этом случае указывает, что основной причиной обследования пациента являются именно проявления криоглобулинемии.

При эссенциальной криоглобулинемии отмечается поражение кожи в виде пурпуры, преимущественно локализующейся на нижних конечностях. Классическим клиническим признаком эссенциальной криоглобулинемии является триада Мельтцера, впервые описанная Meltzer и соавторами в 1966 г. Триада Мельтцера характеризуется наличием у больного пурпуры, артралгии и слабости, к которым присоединяется гломерулонефрит и периферическая полинейропатия.

Среди популяций больных с вирусным гепатитом С криоглобулины отмечаются у 20% пациентов. Только у трети из них выявляются характерные клинические проявления этого заболевания. Выраженность клинических проявлений не зависит от абсолютного содержания криоглобулинов, так как даже незначительное количество КГ может приводить к характерной клинической симптоматике.

Динамика содержания криоглобулинов позволяет оценить эффективность проводимой патогенетической терапии, которая должна включать иммуносупрессивные и противовирусные препараты. Плазмаферез снижает содержание криоглобулинов в сыворотке, однако не может использоваться в качестве монотерапии. При эссенциальной криоглобулинемии РФ практически всегда присутствует в составе криопреципитата и обычно отмечается в высоких титрах. Это позволяет использовать выявление РФ в качестве метода скрининга у пациентов с эссенциальной криоглобулинемией.

В диагностике иммунокомплексных васкулитов, наряду с методами выявления ЦИК и отложениями иммунных комплексов в ткани, целесообразно исследовать уровни факторов комплемента, уровни иммуноглобулинов сыворотки и острофазовые реактанты. Хотя нормальные показатели этих тестов не исключают диагноз иммунокомплексного васкулита, частые диагностические находки позволяют подтвердить иммунный генез процесса.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Подводя итог, можно отметить, что лабораторные иммунологические тесты охватывают весь спектр клинических задач, касающихся вопросов диагностики, назначения терапии и прогноза ревматологических заболеваний (табл. 32). Однако ни один тест — как клинический, так и лабораторный - не может рассматриваться изолированно, в отрыве от совокупной клинико-лабораторной картины заболевания.

Информативность и надежность данных иммунологического теста во многом зависят от взаимодействия клинициста и лабораторного сотрудника. Врач должен представлять себе основы лабораторных методов, их недостатки и преимущества. С другой стороны, обратная связь клиницист — врач-лаборант позволяет улучшить точность диагностики, выявить слабые места лабораторной службы и способствовать их устранению. Только активное сотрудничество с иммунологической лабораторией способно обеспечить клиницисту надежные, осознанные результаты анализов и повысить эффективность их использования в клинике.

1   2   3   4