Грашин Р.А., к.м.н.,
Карпищенко А.И., проф.

Наиболее часто встречающиеся нарушения гемостаза

ПРОТИВОСВЕРТЫВАЮЩАЯ
(АНТИТРОМБОТИЧЕСКАЯ) СИСТЕМА КРОВИ

Поддержание крови в жидком состоянии, контроль скорости активации факторов свертывания и реакций между ними, устранение всех видов тромбов, выполнивших свою задачу, входят в функции данной системы. Противосвертывающая система слагается из двух функциональных подсистем: антикоагулянтов и фибринолиза.

Система антикоагулянтов

Система представлена клетками ретикуло-эндотелиальной системы, гепатоцитами и гуморальными факторами. РЭС и гепатоциты удаляют из кровотока активированные факторы свертывания, включая фибриноген. Гуморальные факторы - это большая группа соединений (табл. 11.1 [показать]), которая в целом выполняет как бы двойственную функцию. С одной стороны она тормозит чрезмерную активацию процесса свертывания крови, с другой - оказывает разностороннее влияние на фибринолиз.

Естественные (эндогенные) антикоагулянты разделяют на первичные и вторичные. Первичные образуются в тканях и в форменных элементах крови. Они всегда присутствуют в плазме и действуют независимо от того, формируется или растворяется фибриновый сгусток. Вторичные - образуются в процессе свертывания крови и фибринолиза в результате протеолитического действия ферментов на свои субстраты.

Наиболее важными физиологическими первичными антикоагулянтами являются комплексы "антитромбин III - гепарин" и "протеин С - протеин S".

АТ-III ингибирует почти все ферментные плазменные факторы свертывания (IIа, Ха, ХIIа, ХIа, IХа), а также калликреин и несколько слабее - плазмин. Наибольшее его ингнбирующее действие проявляется в блокаде факторов свертывающего каскада образования протромбиназы и тромбина. Инактивация происходит по типу конкурентного обратимого ингибирования. Это взаимодействие происходит медленно, но в 1000 раз ускоряется в присутствии гепарина - основного кофактора антитромбина III. Терапевтический эффект от введения гепарина бывает чрезвычайно низким при недостатке АТ-III, что может быть обусловлено его усиленным потреблением или врожденным молекулярным дефектом. Антикоагулянтное действие комлекса АТ-III + гепарин наиболее активно проявляется на поверхности эндотелия, так как данный комплекс фиксируется на нем при помощи гепаран-сульфата - компонента субэндотелия.

Протеин С и его кофактор протеин S синтезируются в печени и являются витамин К-зависимыми антикоагулянтами. Активация комплекса "протеин С-протеин S" происходит под действием комплекса тромбин-тромбомодулин, фиксированного на поверхности эндотелия сосудистой стенки. Основной функцией комплекса "протеин С-протеин S" является ингибирование неферментных факторов свертывания Va и VIII:АС за счет протеолпза их тяжелых цепей. Кроме того, данный комплекс тормозит процесс фибринолиза.

Менее выраженной, но достаточно очевидной антикоагулянтной активностью обладает α₂-макроглобулин. Он нейтрализует тромбин, химотрипсин, трипсин, коллагеназу, прекалликреин. Предотвращает переход фактора XII в ХIIа и плазминогена в плазмин.

Ряд антикоагулянтов образуется в процессе свертывания крови и фибринолиза, такие антикоагулянты называются вторичными. Одним из них является сам фибрин, обозначаемый в литературе, как антитромбин I. Он адсорбирует и выключает из процесса свертывания ф.Ха. Выраженным ингибирующим влиянием на самосборку фибрина и антиагрегационным действием обладают продукты деградации фибрина и фибриногена (ПДФ). К группе вторичных антикоагулянтов относят также метафакторы Vа и ХIа. Первый является ингибитором фактора Ха, второй - ингибирует комплекс ХIIа+ХIа.

Система фибринолиза

Это ферментная система, действие которой заключается в деградации (лизисе) фибрина, реканализации сосудов и восстановлении кровотока. Она препятствует образованию диссиминированного тромбоза и активизируется одновременно с системой свертывания и системой аптикоагулянтов.

Система фибринолиза крайне многофакторна, но основных компонентов в ней три:

1. Плазминоген, преобразующийся при активации в плазмин
2. Активаторы плазминогена:
   • фактор XIIа в комплексе с плазменным калликреином и высокомолекулярным кининогеном (ВМК);
   • тканевый плазминогеновый активатор (ТПА), вырабатывающийся в эндотелии; среди подобных ему можно назвать урокиназу, продуцируемую почечной тканью.
   

   Активаторы плазминогена содержатся в том числе во всех форменных элементах крови, откуда освобождаются при их разрушении.

3. Ингибиторы фибринолиза:
   • РАI-I (plasminogen activator inhibitor-1);
   • α₂-антиплазмин

Существует два пути активации плазминогена - внешний и внутренний (рис. 11.4).

Активация по внешнему пути осуществляется за счет ТПА, поступающего из эндотелия сосудов. Секреция ТПА идет постоянно и усиливается под действием самых различных гуморальных или физических стрессорных факторов (адреналин, вазопресии, глюкокортикоидные гормоны, никотиновая кислота, физическая нагрузка, различные травмы и пр.). Этот активатор обладает выраженным сродством как к фибрину, так и плазминогену. Связываясь на поверхности фибрина, или внутри сгустка, эти белки образуют тройной комплекс (плазминоген-фибрин-ТПА). Таким образом разрушение фибрина происходит как на поверхности сгустка, так и внутри его. Активатор урокиназного типа, в отличие от ТПА, не связывается с фибрином, но фиксируется на поверхности различных клеток, имеющих рецепторы для плазминогена, что ведет к образованию активного плазмина на эндотелии и различных форменных элементах крови, участвующих в формировании тромба.

Внутренний путь активации фибринолиза аналогичен внутреннему пути в системе свертывания, то есть, это контактная поверхность, приводящая к образованию фактора ХIIa и калликреина. И тот, и другой факторы переводят плазминоген в плазмин. Последний в свою очередь по механизму положительной обратной связи ускоряет активацию фактора Хагемана и прекалликреина, что приводит к значительному ускорению как самого фибринолиза, так и системы свертывания. Таким образом поддерживается необходимый баланс между образованием и лизисом фибрина.

Как правило, образование плазмина из плазминогена происходит in situ, внутри фибринового сгустка. Этот феномен отмечается вследствие, того, что плазминоген и его активатор - ТПА обладают повышенным сродством к фибрину, связываются с ним еще в период образования фибриновой сетки и оказываются внутри сформировавшегося сгустка. Именно там и происходит активация плазминогена и расщепление тромба.

Под влиянием плазмина расщепляется как фибрин, так и фибриноген. Фибриноген распадается на высокомолекулярные фрагменты. Вначале образуется фрагмент X. Затем идет формирование фрагмента V за счет освобождения из фрагмента X фрагмента D. Фрагмент V в свою очередь распадается на фрагмент С и второй фрагмент D. Фрагменты X и У относятся к ранним продуктам деградации фибриногена (ПДФ) (рис. 11.5). Они образуются на ранних этапах фибринолиза и отличаются достаточно большой молекулярной массой. При их дальнейшем протеолизе плазмином появляются фрагменты Е и D, обладающие меньшей массой и не поддающиеся дальнейшему фибринолизу. При гидролизе фибрина образуются несколько отличные сложные фрагменты, основными из которых являются D-димеры. Считается, что D-димеры - это участки молекулы фибриногена связанные прочной ковалентной глутамил-лизиновой связью, образованной в момент формирования нерастворимого фибрина-полимера.

ПДФ обладают выраженным действием на все звенья гемостаза. Они связывают тромбин, препятствуют образованию протромбиназы. Ранние ПДФ препятствуют полимеризации мономеров фибрина, способствуя образованию и накоплению растворимых комплексов мономеров фибрина (РКМФ), поздние - подавляют адгезию и агрегацию тромбоцитов за счет блокады рецепторов последних. ПДФ играют важнейшую роль в диагностике приобретенных коагулопатий и, в первую очередь, синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Фрагменты D и Е усиливают действие брадикинина, ангиотензина и гистамина на сосудистую стенку, что приводит к дополнительному выходу активаторов плазминогена и ускорению фибринолиза. ПДФ усиливают фибринолитическую активность крови в 13 раз. Обнаружение повышенного уровня ПДФ всегда свидетельствует о наличии плазминемии, то есть об активации фибринолиза.

Плазмин является специфическим ферментом не только для фибрина и фибриногена, он расщепляет факторы V и VIII, а также компоненты комплемента С1, С3 и С4, хотя значительно слабее, чем фибрин.

Фибринолиз ингибируется соединениями, которые непосредственно связывают плазмин или тормозят активацию плазминогена. Основным ингибитором плазмина является РАI-I, он постоянно продуцируется и секретируется эндотелиоцитами, инактивирует как тканевой, так и урокиназный активаторы плазминогена, в крови и в клетках связан с адгезивным гликопротеином - витронектином. Это увеличивает период полураспада РАI в 2-4 раза и позволяет оказывать более пролонгированное действие в местах локального фибринолиза.

Другой не менее важный ингибитор - α₂-антиплазмин. Он синтезируется в печени и способен соединяться как с плазмином, так и необратимо с фибрином, что обусловлено наличием фактора ХIIIа. Разрушая плазмин, находящийся в кровотоке, α₂-антиплазмин способствует тому, что в физиологических условиях в плазме свободный плазмин практически не встречается. Кроме того этот ингибитор связывает трипсин, химотрипсин, прекалликреин, ф.Ха, урокиназу и ТАП. Плазмин, связанный с α₂-антиплазмином, теряет способность разрушать фибрин, а фибрин, связавшись с этим ингибитором, становится весьма устойчивым к действию фибринолитических агентов. Плазмин, который уже связан с фибрином, инактивнруется α₂-макроглобулином.

Это еще один ингибитор фибринолиза. Действие его несколько слабее и медленнее чем предыдущего, но, вероятно, α₂-макроглобулин нейтрализует плазмин, если он не может быть связан с α₂-антиплазмином. К ингибиторам фибринолиза относятся также α₁-антитрипсин, α₁-химотрипсин, интер-α₁-трипсин, антитромбин-III, интер-α-глобулин, ингибитор фактора Хагемана и др.

Таким образом, взаимодействие трех звеньев одной системы, осуществляемое под контролем ЦНС, приводит к тонкому сбалансированному взаимодействию ферментных и неферментативных факторов, низкомолекулярных веществ и ионов. В результате чего любое повреждение кровеносного русла в течение нескольких минут локально тромбируется с последующим восстановлением целостности сосудистой стенки.

Содержание

Наиболее часто встречающиеся нарушения гемостаза

Свертывающая система

Противосвертывающая система

Патология системы гемостаза

ДВС-синдром

ЛИТЕРАТУРА [показать] .

Источник: Медицинская лабораторная диагностика, программы и алгоритмы. Под ред. проф. Карпищенко А.И., СПб, Интермедика, 2001