![]() |
Островок здоровья
|
||||
![]() |
|||||
![]() |
|||||
|
записная книжка врача акушера-гинеколога Маркун Татьяны Андреевны
|
||||
![]() |
|||||
![]() |
|||||
![]() Свертывающая система крови Грашин Р.А., к.м.н., Наиболее часто встречающиеся нарушения гемостаза СВЕРТЫВАЮЩАЯ СИСТЕМА КРОВИ Сосудисто-тромбоцитарный (первичный) гемостаз Система гемостаза представляет собой совокупность морфо-функциональных и биохимических механизмов, обеспечивающих остановку кровотечения и, вместе с тем, поддерживающих кровь в жидком состоянии внутри сосудов. Можно сказать, что это система поддержания крови в физиологическом агрегатном состоянии. Основными компонентами системы гемостаза являются сосудистая стенка (особенно ее эндотелиальная выстилка и субэндотелий), клетки крови, а также плазменные и клеточные ферментные системы: свертывающая, фибринолитическая, антикоагулянтная, калликреин-кининовая, комплемента. Схематически эти чрезвычайно тесно связанные и взаимозависимые по своим функциональным и регуляторным позициям компоненты можно представить в виде трех составных частей (рис. 11.1). Формирование тромба - многокомпонентный процесс, состоящий из двух этапов: первичного - микроциркуляторного или сосудисто-тромбоцитарного (рис. 11.2) и вторичного - макроциркуляторного или плазменно-коагуляционного (рис. 11.3). Инициация этих двух этапов начинается одновременно и идет параллельно, но первичный гемостаз завершается быстрее, создавая основу для последующих реакций плазменно-коагуляционного звена. Первичный гемостаз обеспечивает остановку кровотечения из мелких сосудов за счет обеспечения их спазма, адгезии, агрегации, секреции из тромбоцитов биологически активных веществ с образованием белого тромбоцитарного тромба, его сокращения (ретракции) и уплотнения. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз осуществляется на основе взаимодействия тромбоцитов с сосудистой стенкой в местах ее повреждения. Благодаря своим уникальным свойствам неповрежденный эндотелий интактен. Он не смачивается, в нем синтезируются биологически активные вещества, определяющие его общий антитромботический потенциал: дезагрегирующая эндоперекись - простациклин (PgI2), оксид азота (N0), антитромбин III - основной эндогенный антикоагулянт, активатор плазминогена тканевого типа (ТАП), ингибитор тканевого пути свертывания (ТFРI - Tissue Factor Pathway Inhibitor), тромбомодулин и, наконец, на рецепторах эндотелиоцитов фиксируются комплексы гепарин-антитромбин III. Так как ламинарная сторона эндотелиоцитов и тромбоциты заряжены отрицательно, то адгезии (прилипания) последних к стенке сосудов не происходит. Отрицательный заряд мембран сформирован так называемым Z-потенциалом. При изменении отрицательного заряда на эндотелии как в следствие деполяризации мембран эндотелиоцитов, так и при их повреждении, создаются условия для усиления адгезии тромбоцитов. Несмотря на отрицательно заряженную поверхность эндотелий активно поглощает тромбоциты - до 35000/мкл в сутки. Это, так называемая, ангиотрофическая функция тромбоцитов. Считается, что при тромбоцитопениях одной из причин возникновения дистрофии эндотелия, ломкости сосудов, кровотечений, является частичная утрата данной функции. Процесс свертывания крови в целом, как и первичный гемостаз в частности, инициируется вследствие повреждения сосудистой стенки. При повреждении эндотелия создается чужеродная "тромбогенная" контактная поверхность, которая активирует тромбоциты и тем самым запускает процесс их взаимодействия со стенкой сосудов. В первые секунды после повреждения сосуда происходит активация и адгезия тромбоцитов к его краям, микрофибриллам, эластиновым и коллагеновым волокнам. Процесс адгезии сходен с распластыванием клеток на чужеродной поверхности (стекле и др.). Активация тромбоцита происходит под действием разнообразных физических и химических веществ. В процессе активации тромбоцит резко увеличивается в размерах, при этом представляет для воздействия свои многочисленные гликопротеиновые мембранные рецепторы, которые можно разделить на первичные и вторичные. Первичные рецепторы реагируют непосредственно на действие активирующего фактора, вторичные открываются только после активации тромбоцита. Так, при помощи рецепторов ГП Iа/IIа тромбоцит непосредственно связывается с коллагеном сосудистой стенки. Причем эта связь возможна только в местах с малой скоростью тока крови (так называемым низким напряжением сдвига). При высокой скорости кровотока (с так называемым высоким напряжением сдвига) взаимосвязь тромбоцита с коллагеном осуществляется при помощи рецептора ГП Ib и высокомолекулярного кофактора адгезии - фактора Виллебранда (vWF). Последний в зону повреждения поступает из плазмы, секретируется эндотелием и самими тромбоцитами. В кровотоке здорового взрослого человека содержится от 150 до 450-109/л тромбоцитов, из них изначально активированных - от 20 до 40%. Это, как бы "дежурные" клетки, которые в любой момент готовы мгновенно инициировать процесс свертывания крови. В гранулах и в тубулярной системе тромбоцита содержится более 30 активных веществ, которые моментально могут быть выделены в кровоток (реакция высвобождения). Помимо этого на мембране тромбоцита адсорбированы почти все плазменные факторы свертывания крови, включая фибриноген. Параллельно с адгезией идет агрегация тромбоцитов - наслаивание друг на друга и их фиксация между собой. Процесс агрегации усиливается под действием АДФ, выделяющегося из поврежденных эритроцитов и сосудистой стенки. Агрегация и адгезия тромбоцитов в значительной степени определяются соотношением тромбоксана ТхА2 и простациклина PgI2. Первое вещество выделяется в основном из тромбоцитов, а второе - синтезируется преимущественно эндотелием. Синтез простациклина и тромбоксана осуществляется под действием циклооксигеназы из арахидоновой кислоты, которая в свою очередь входит в состав фосфолипидов клеточных мембран. Действие этих метаболитов носит противоположный характер. PgI2 расширяет кровеносные сосуды, активирует тромбоцитарную аденилатциклазу, увеличивая концентрацию цАМФ, снижает уровень цитоплазматического кальция и таким образом способствует дезагрегации тромбоцитов. ТхА2 наоборот, сужает кровеносные сосуды, ингибирует тромбоцитарную аденилатциклазу, активирует фосфодиэстеразу. Все это приводит к уменьшению содержания цАМФ, способствуя увеличению уровня Са2+ в цитоплазме тромбоцита и доступности его рецепторов для фибриногена, что в свою очередь активирует процесс агрегации тромбоцитов. Соотношение количества простациклина в эндотелиальных клетках и тромбоксана в тромбоцитах при локальном тромбообразовании имеет большой физиологический смысл: тромбоцитарный тромб, формируясь в месте повреждения сосуда, не должен распространяться по неповрежденной сосудистой стенке, а местная активация тромбоцитов не должна становиться системно диссеминированной. Стимулированные эндотелиоциты у края повреждения, синтезируя и секретируя простациклин, вынуждают тромбоциты вернуться к своей первоначальной, неактивной форме. Одновременно с агрегацией осуществляются реакции высвобождения содержимого гранул тромбоцитов, что значительно усиливает агрегацию и делает ее необратимой. Исследование агрегации тромбоцитов с клинике имеет важное практическое значение, так как позволяет диагностировать и оценивать эффективность лечения многих форм кровоточивости, проводить контролируемое лечение дезагрегантами. Агрегация бывает первичной (обратимой) и вторичной (необратимой). Обратимая агрегация развивается под действием слабых стимуляторов (агонистов), таких как АДФ, ТхА2. Для осуществления вторичной агрегации необходимо дополнительное действие ТхА2, повышение концентрации ионизированного внутриклеточного Са2+ или влияние крайне сильных индукторов-стимуляторов типа коллагена и тромбина. Тонкий механизм агрегации заключается в том, что в процессе действия стимуляторов на тромбоцит осуществляется представление фибриногеновых гликопротеиновых рецепторов (ГП IIb-IIIa) тромбоцитов друг другу. Благодаря этому феномену кровяные пластинки соединяются (агрегируют). Чем больше рецепторов - тем больше контактов, тем мощнее агрегация. Мостиком между рецепторами тромбоцитов является фибриноген. Именно в процессе вторичной необратимой агрегации образуется своеобразная гемостатическая пробка, которая вначале отличается малой плотностью и легко проходима для плазмы и форменных элементов крови. Для того, чтобы этого не происходило, существует ретракция - процесс стягивания тромбоцитарного агрегата в абсолютно непроницаемый конгломерат. По своим функциональным характеристикам такая гемостатическая пробка ничем не отличается от нормальной сосудистой стенки. Ретракция, как и реакции высвобождения, обеспечивается сократительными элементами тромбоцитов при участии Са2+. Именно последовательное, поэтапное повышение концентрации внутриклеточного ионизированного кальция приводит к развитию функциональной активности тромбоцитов. Биохимический механизм развития агрегационно-ретракционного процесса на сегодняшний день предствляется следующим образом. Взаимосвязь тромбоцитов друг с другом в процессе первичной агрегации, равно как и воздействия различных индукторов в крови типа адреналина, серотонина, тромбоксана на соответствующие рецепторы тромбоцитарной мембраны, ведут к передаче возникающего сигнала внутрь клетки. В клетке происходит первоначальное повышение концентрации внутриклеточного Са2+, что в свою очередь ведет к активации мембранной фосфолипазы А2 (ФлА2). Этот фермент запускает каскад реакций простагландин-тромбоксановой системы, начиная с высвобождения арахидоновой кислоты из мембранных фосфолипидов и заканчивая образованием простагландинов (PGG2, PGH2) и тромбоксана ТхА2. Данные биологически активные вещества, выделяясь из тромбоцитов, воздействуют на другие тромбоциты, привлекая их в очаг повреждения, и одновременно усиливают сигнал активации, передаваемый внутрь эффекторным структурам клетки. При этом ТхА2 способен активировать фосфолипазу С (ФлС), включая таким образом полифосфоинозитольный путь активации ферментных систем тромбоцитов. Являясь сильнейшим ионофором, ТхА2 способствует выделению Са2+ из плотной тубулярной системы (β-гранулы) тромбоцитов и попаданию их в кровь. Повсеместное повышение уровня Са2+ создает условия для финальных ферментативных реакций тромбоцитарного гемостаза. Прежде всего это стимуляция тромбоцитарной актомиозиновой системы - тромбостенина, которая осуществляется через активацию фосфолипазы С. Действие этого фермента ведет к появлению продуктов расщепления фосфолипидов - инозитолтрифосфата ИФ3 и диацилглицерола (ДГ). ИФ3 способен стимулировать выход Са2+ из саркоплазматического ретикулума и таким образом активировать актомиозиновый комплекс и одновременно фосфорилировать его белки образовавшимся мульти-молекулярным комплексом Са2+ + кальмодулин + протеинкиназа С (ПкС). Диацилглицерол приводит к непосредственной активации протеинкиназы С и фосфорилированию тех же белков. В результате комплекса биохимических реакций в тромбоцитах резко возрастает содержание актина, актинсвязывающего белка, миозина и фибрина. Находящиеся в цитоплазме ионы Са2+ быстро вступают во взаимодействие с кальмодулином (кальцийсвязывающим белком), который активирует киназу легких цепей миозина, обеспечивая ее связь с актином. Благодаря этому происходит секреция (реакции высвобождения) и развивается процесс ретракции образовавшейся тромбоцитарной пробки. В ходе секреции из β-гранул высвобождаются биологически активные вещества, необходимые для усиления активации и агрегации тромбоцитов в зоне сосудистого повреждения. Адреналин, серотонин, гистамин, АДФ по механизмам положительной обратной связи усиливают агрегацию и делают ее необратимой даже при воздействии слабых агонистов. Из α-гранул секретируется более 30 протеинов, играющих важную роль как в гемостатических реакциях, так и в других физиологических и патологических процессах организма. Такие белки, как фибриноген, факторы V, XIII, антигепариновый фактор принимают участие в процессах гемокоагуляции. Адгезивные протеины (фибриноген, vWF, тромбоспондин, фибронектнн, витронектин) участвуют в дальнейшем развитии процесса адгезии и укреплении фибриногеповых связей агрегировавших тромбоцитов. Из γ-гранул выделяются лизосомальные ферменты, принимающие участие в реканализации сосуда после завершения гемостаза. Так как актомиозиновые филаменты пересекают всю цитопазму тромбоцита и связаны с внутренней стороны мембраны с гликопротеиновыми комплексами IIb-IIIa, a снаружи к этим комплексам прикреплены межтромбоцитарные фибриногеновые мостики, то сокращение актомиозинового комплекса приводит к сокращению и уплотнению всей тромбоцитарно-фибриновой пробки. Как правило, патология, связанная с нарушением сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, обусловлена нарушением синтеза того или иного рецептора на поверхности тромбоцитарной мембраны. В качестве примера приведем следующие два заболевания:
Плазменно-коагуляционный (вторичный) гемостаз По современным представлениям, свертывание крови - цепная ферментативная реакция, в которой происходит последовательная активация и взаимодействие ряда сериновых протеаз (факторов коагуляции) на фосфолипидных матрицах. Этот процесс ускоряется в тысячи раз неферментными факторами VIII и V. Процесс плазменно-коагуляционого гемостаза, именно так называется сам процесс свертывания крови, протекает в три стадии (рис. 11.3).
Первая стадия наиболее сложная и продолжительная, представляет собой комплекс ферментативных реакций, приводящих к образованию протромбипазы. Протромбиназа может образовываться по внешнему и по внутреннему механизмам (путям). Во внутреннем пути все необходимые факторы присутствуют в движущейся крови, и реакция свертывания начинается при контакте крови с чужеродной (измененной) поверхностью (например, коллагеном субэндотелия). Этот путь связан с обязательным вовлечением в процесс свертывания тромбоцитов. Внешний механизм осуществляется при обязательном участии фактора III - тканевого тромбопластина, который находится в межклеточной жидкости. Образование протромбиназы обычно осуществляется с участием этих двух путей, так как они пересекаются и дополняют друг друга. Начиная с образования активного фактора X, оба пути имеют одинаковое развитие. Формирование протромбиназы по внешнему пути начинается с активизации фактора VII - проконвертина и превращения его в фактор VIIа. Активация проконвертина наиболее активно осуществляется в присутствии фосфолипидов, которые в данном случае, как правило, представлены тканевым тромбопластином - ф.III. В настоящее время считается, что в крови фактор VII уже циркулирует в виде активного фермента, но его ферментативная активность значительно увеличивается в присутствии тканевого тромбопластина. Далее под воздействием образовавшегося комплекса (ф.VIIа+ф.III+Са2+) происходит гидролиз тяжелой цепи фактора X, в результате чего образуется активизированный фактор α-Ха, который посредством аутокатализа превращается в фактор γ-Ха. Эти изоформы с одинаковой активностью воздействуют на протромбин (ф.II). Образование протромбиназы по внутреннему пути осуществляется при участии факторов XII, XI, IX, VIII:АС, V и Са2+. В качестве фосфолипидной матрицы выступают осколки мембран тромбоцитов или других клеток, а также фосфолипидов, содержащихся в них. Фактор XII - Хагемана, являясь фактором контакта, активизируется под влиянием чужеродной или отрицательно заряженной поверхности, коллагена, эллаговой кислоты, адреналина и др. Кроме того, он может активироваться аутокаталитическим путем, что особенно интенсивно происходит в присутствии цереброзидов (сульфатидов). Они расщепляют фактор Хагемана, преобразуя его в фактор α-ХIIа. Фактор XI - Розенталя, активизируется так же, как и ф.ХII, контактным путем, но более эффективно - активированными тромбоцитами или ф.ХIIа. Важную роль в данных реакциях играют компоненты калликреин-кининовой системы. Фактор ХIIa транформирует прекалликреин (фактор Флетчера) в калликреин, который по принципу положительной обратной связи еще больше активирует фактор XII, который в свою очередь в присутствии высокомолекулярного кининогена (ВМК)- фактора Фицжеральда-Фложе переводит ф.ХI в ХIа. Данный комплекс реакций протекает без участия ионов Са2+. Фактор ХIа вместе с Са2+ действует на фактор IX - Кристмаса, подвергая его частичному протеолизу, в результате чего он преобразуется в фактор IХа. Эта реакция ускоряется в присутствии фосфолипидов (ФЛ). Кроме того, образование ф.IХа может осуществляться под действием комплекса ф.VIIа+тканевой тромбопластин, что исключает принципиальные различия между двумя путями образования протромбиназы. Специфическая функция фактора IХа заключается в частичном протеолизе ф.Х при обязательном участии фактора VIII:АС, Са2+ и фосфолипидов, которые вместе образуют "теназный" комплекс. Активированная форма фактора X вместе с фактором Vа - проакцелерином, ФЛ в присутствии Са2+ образует ферментный комплекс - протромбиназу. Необходимо отметить, что протромбин (ф.II) и факторы VII, IX и X представляют собой четыре отдельных самостоятельных профермента, имеющих множество сходных характеристик. Именно по этим причинам их называют "протромбиновым комплексом". Данные четыре фактора свертывания крови являются витамин К-зависимыми. При дефиците витамина К или при наличии его антагонистов (кумаринов) данные четыре фактора выходят из гепатоцита неполноценными и функционально неактивными. Это ведет к тому, что факторы протромбинового комплекса не могут фиксироваться на фосфолипидной поверхности, процесс свертывания крови нарушается как по внешнему, так и по внутреннему путям образования протромбиназы. Во вторую стадию процесса свертывания крови - стадию образования тромбина, под влиянием протромбиназы осуществляется протеолиз протромбина (ф.II) с образованием одно-цепочечной молекулы мейзотромбина, которая самостоятельно трансформируется в двухцепочечный тромбин - ф.IIа. Он легко превращает фибриноген в фибрин, осуществляя третью фазу свертывания крови. На этом этапе происходит процесс превращения фибриногена (ф.I) в фибрин под действием тромбина. Фибриноген является гликопротеином, белковая часть которого состоит из нескольких субъединиц (Аα2Вβ2γ2). Тромбин, обладающий эстеразной активностью, последовательно отщепляет от цепей фибриногена два пептпда А, затем два пептида В. Повышение концентраций фибринопептидов А и В в крови свидетельствует об активации свертывающей системы и служит маркером тромбинемии. После чего молекула фибриногена превращается в фибрин-мономер (α2β2γ2), который является функционально активным и соединяется с комплементарными поверхностями других мономеров фибрина по типу "конец в конец" и "бок в бок" путем образования гидрофобных связей. По мере присоединения фибрин-мономеров друг к другу образуется фибрин-полимер растворимый, так как он растворяется в 5 М растворе мочевины. Окончательная стабилизация фибрина осуществляется под воздействием фибриназы (ф.ХIIIа), которая активируется тромбином. Это тромбоцитарно-плазменный фермент, осуществляющий образование ковалентных изопептидных связей между боковыми участками цепей (глутамин-лизин) фибрина-полимера. Тромб стягивается, становится прочным и герметичным, менее чувствительным к фибринолизу. Содержание
ЛИТЕРАТУРА [показать] . Источник: Медицинская лабораторная диагностика, программы и алгоритмы. Под ред. проф. Карпищенко А.И., СПб, Интермедика, 2001
|
Виртуальные консультации
На нашем форуме вы можете задать вопросы о проблемах своего здоровья, получить
поддержку и бесплатную профессиональную рекомендацию специалиста, найти новых знакомых и
поговорить на волнующие вас темы. Это позволит вам сделать собственный выбор на основании
полученных фактов.
Обратите внимание! Диагностика и лечение виртуально не проводятся! Обсуждаются только возможные пути сохранения вашего здоровья. Подробнее см. Правила форума
Последние сообщения
Реальные консультации Реальный консультативный прием ограничен. Ранее обращавшиеся пациенты могут найти меня по известным им реквизитам. Заметки на полях Нажми на картинку - Новости сайта Ссылки на внешние страницы
20.05.12
Уважаемые пользователи! Просьба сообщать о неработающих ссылках на внешние страницы, включая ссылки, не выводящие прямо на нужный материал,
запрашивающие оплату, требующие личные данные и т.д. Для оперативности вы можете сделать это через форму отзыва, размещенную на каждой странице.
Тема от 05.09.08 актуальна!
Остался неоцифрованным 3-й том МКБ. Желающие оказать помощь могут заявить об этом на нашем форуме 05.09.08
В настоящее время на сайте готовится полная HTML-версия МКБ-10 - Международной классификации болезней, 10-я редакция. Желающие принять участие могут заявить об этом на нашем форуме
25.04.08
|
![]() |
![]() |
Чтобы сообщить об ошибке на данной странице, выделите текст мышью и нажмите Ctrl+Enter.
Выделенный текст будет отправлен редактору сайта. |
![]() |
![]() |
Информация, представленная на данном сайте, предназначена исключительно для образовательных и научных целей,
не должна использоваться для самостоятельной диагностики и лечения, и не может служить заменой очной консультации врача. Администрация сайта не несёт ответственности за результаты, полученные в ходе самолечения с использованием справочного материала сайта Перепечатка материалов сайта разрешается при условии размещения активной ссылки на оригинальный материал. © 2008 blizzard. Все права защищены и охраняются законом. |
![]() |
![]() |