Множественные эндокринные неоплазии (МЭН) - группа семейных заболеваний, обусловленных неоплазией (гиперплазией, аденоматозом, карциноматозом) нескольких эндокринных желез.

Выделяют три основных вида МЭН-синдромов: МЭН 1, 2А (2) и 2В (3), а также синдромы смешанного типа. В патологический процесс при множественных эндокринных неоплазиях вовлекаются следующие органы: гипофиз, пара щитовидные железы, щитовидная железа, поджелудочная железа, надпочечники, гастроэнтерологический тракт, нервная система, тимус.

МЭН 1 ТИПА

МЭН 1 ТИПА характеризуется вовлечением в патологический процесс паращитовидных желез, аденогипофиза, клеток поджелудочной железы, реже - надпочечников, щитовидной железы, половых желез. Могут наблюдаться карциноидные опухоли, липомы. Совокупность этих поражений носит название синдрома Вермера - по имени автора, впервые его описавшего в 1954 г. Чаще регистрируется гиперпаратиреоз, у 65 % больных - аденома гипофиза, у 80 % - функционально активные аденомы как β-клеток, так и не-β-клеток поджелудочной железы (большей частью злокачественные). Выделяют наследственные и спорадические формы МЭН 1.

Этиология и патогенез МЭН 1. МЭН 1 - генетически детерминированная патология, при которой наблюдается аутосомно-доминантный тип наследования с высокой степенью пенетрантности и с варьирующей экспрессивностью, т. е. в ряде случаев не все признаки заболевания проявляются в равной степени.

Полагают, что множественная эндокринная неоплазия 1 типа обусловлена единственным наследуемым локусом llq 13 на хромосоме 11, а одновременное развитие опухолей поджелудочной и околощитовидных желез при данной патологии вызвано сходными делециями в этой хромосоме. Также имеет место сцепление между наследованием дефектной хромосомы и встречаемостью маркера онкогенного фактора 1NT2.

Генетические аномалии при наследственной и спорадической формах МЭН 1 одинаковы, однако во 2-м случае обе мутации затрагивают соматические клетки, в то время как при наследственной форме первая мутация имеется в герминативных, вторая - в соматических клетках.

Предложена гипотеза двусторонней рецессивной мутации, согласно которой первая из них в доминантном аллеле создает предрасположенность к туморогенезу, а вторая сопровождается элиминацией нормального аллеля и демаскирует дефектный аллель, индуцируя развитие опухоли. Предполагают, что патогенетически МЭН-синдромы родственны эктопическим гормональным синдромам, учитывая их возможное развитие из нейроэктодермальных клеток.

Клиническая картина. Ранние клинические признаки. Первым проявлением синдрома множественной эндокринной неоплазии 1 типа в большинстве случаев является гиперпаратиреоз, который отличается длительным латентным периодом с минимальной клинической симптоматикой и проявляется в возрасте 25-30 лет. Больных могут беспокоить жалобы на отсутствие аппетита, неприятные ощущения в эпигастрии, поташнивание, запоры, снижение массы тела, возможны почечные колики в результате отхождения мелких конкрементов и солей.

Следующей по частоте после гиперпаратиреоза патологией, которая может доминировать в начале заболевания, являются аденомы гипофиза. В случае пролактином ранние клинические признаки заключаются в нарушении фертильности, лакторее, дисменорее - у женщин; у мужчин - в половых расстройствах, липомастии. При соматотропиномах больных беспокоят стойкие головные боли, мышечная слабость, снижение памяти, тянущие боли в области подбородка, верхнего угла нижней челюсти, возможны половые расстройства, нарушения фертильности.

В случае кортикотропином клиническая симптоматика нарастает быстрее, чем при предыдущих вариантах аденом гипофиза. На ранних стадиях заболевания она проявляется транзиторной артериальной гипертензией, нарастанием массы тела с диспластическим характером распределения подкожно-жировой клетчатки, нарушениями менструальной функции, появлением в аксиллярной области, на животе, бедрах розовых либо багровых стрий.

Гормонально-несекретирующие аденомы гипофиза при МЭН 1 отличаются достаточно быстрым ростом, сдавливают остальную часть гипофизарной железы, а также окружающие ее структуры. Ранним клиническим проявлением этой патологии являются стойкие головные боли, которые нарастают по мере прогрессирования патологического процесса и не купируются анальгетиками. Могут встречаться половые расстройства у мужчин, нарушения менструального цикла у женщин.

Стадия развернутой клинической симптоматики. На этой стадии заболевания больных с МЭН 1 беспокоят общая слабость, потеря аппетита, запоры, неприятные ощущения в эпигастральной области, "голодные боли", похудание, реже - слабость в мышцах проксимальных отделов конечностей, снижение памяти, изменение психики (депрессии), боли в костях, полидипсия, полиурия. Крайне редко наблюдаются судороги, коматозные состояния. Обращает на себя внимание более мягкое течение гиперпаратиреоза при МЭН 1 по сравнению с первичным гиперпаратиреозом, особенно в случае сочетания с опухолями поджелудочной железы, медуллярной карциномой щитовидной железы, которые сопровождаются возрастанием уровня кальцитрина, оказывающего гипокальциемический эффект. Почки часто вовлекаются в патологический процесс, однако, как правило, не наблюдается их тяжелого поражения (крупных конкрементов, нефрокальциноза) и нарушения азотовыделительной функции.

У больных с МЭН 1 и гиперпаратиреозом не описаны кисты, гигантоклеточные опухоли костей, которые встречаются при первичном гиперпаратиреозе. В то же время диффузный остеопороз наблюдается часто. Возможны компрессионные переломы тел позвонков в результате их резкой деминерализации. Редко встречается хондрокальциноз, кальцификация ушных раковин, ободковый кератит (вследствие отложения солей кальция в капсулу роговицы глаза).

Изменения желудочно-кишечного тракта проявляются диспептическим синдромом, возможны эрозии слизистой желудка, реже - язвы желудка и 12-перстной кишки, явления хронического панкреатита. В случае сочетания гиперпаратиреоза при МЭН 1 с гастриномой либо випомой, продуцирующих гастрин и вазоинтестинальный пептид, клиническая симптоматика нарастает: отмечаются выраженный болевой синдром, тошнота, рвота, диарея, стеаторея; огромные язвы в желудке, 12-перстной кишке с высокой концентрацией соляной кислоты и желудочного сока, наклонностью к кровотечениям, перфорациям.

Аденомы гипофиза встречаются у 64,9 % больных с МЭН 1. Клинически проявляются галактореей, аменореей (гиперпролактинемическим гипогонадизмом), акромегалией, болезнью Иценко - Кушинга, реже - гипопитуитаризмом, как правило, частичным. Большинство функционально активных аденом гипофиза помимо СТГ либо АКТГ продуцируют и ПРЛ.

• Пролактинома [показать]

  Симптоматика гиперпролактинемического гипогонадизма доминирует среди клинических проявлений аденом гипофиза при МЭН 1. При этом отмечают нарушения менструального цикла вплоть до вторичной аменореи, бесплодие, галакторею, гипогенитализм; у мужчин - половые расстройства, бесплодие, липомастию, галакторею. При микропролактиномах может не быть головных болей. Чаще регистрируют непостоянную галакторею, значительно реже - обильное выделение молока. У некоторых больных наблюдается избыточная масса тела, у женщин - рост волос на лице, конечностях, по белой линии живота. Однако гирсутизм носит умеренный характер. Поредение волос, скудное оволосение на лобке и в подмышечных впадинах встречается относительно редко.

• Соматотропинома [показать]

  В случае аденом гипофиза, продуцирующих СТГ, больных в течение длительного промежутка времени беспокоят головные боли, парестезии, гипергидроз, слабость, гипертрихоз. У женщин наблюдаются нарушения менструального цикла, у мужчин - половые расстройства; значительно позже развиваются акромегалоидные черты внешности (увеличение надбровных дуг, подбородка, носа, диастема, макроглоссия, увеличение размера обуви, перчаток), присоединяются признаки сахарного диабета и т. д. Данные объективного осмотра больных с акромегалией достаточно специфичны, и в стадии развернутой клинической симптоматики диагноз акромегалии не вызывает сложностей. Затруднения возникают в распознавании ранней стадии этой патологии у больных с МЭН 1. При МЭН 1 чаще описывают смешанные аденомы гипофиза, продуцирующие и СТГ, и ПРЛ. Выявление даже минимальных проявлений гиперпролактинемического гипогонадизма с последующим наблюдением и обследованием таких лиц позволяет своевременно начать лечение и предотвратить прогрессирование этой патологии.

• Кортикотропинома [показать]

  Аденомы гипофиза, продуцирующие АКТГ (кортикотропиномы), встречаются при МЭН 1 реже, чем соматотропиномы, пролактиномы и смешанные аденомы с гиперсекрецией СТГ и ПРЛ. Клинически проявляются болезнью Иценко - Кушинга (гиперкортицизм центрального генеза).

  У больных развивается диспластический тип ожирения (отложение жира в области плечевого пояса, живота, надключичных пространств, лица, VII шейного позвонка), матронизм (круглое с синюшно-багровым румянцем лицо), множественные багровые стрии, гипертрихоз, гирсутизм, атрофия мышц передней брюшной стенки, мышц плечевого пояса, нижних конечностей, артериальная гипертензия, нарушения менструального цикла у женщин, снижение потенции у мужчин, остеопороз (возможны компрессионные переломы тел позвонков), стероидный сахарный диабет, стероидная миокардиодистрофия, нарушения психики (чаще депрессивные состояния, но возможны реактивные психозы), снижение резистентности к инфекциям. Иногда наблюдается мочекаменная болезнь в связи с выделением избытка фосфатов и оксалатов.

• Гормонально-неактивные аденомы гипофиза [показать]

  В 5-12 % случаев МЭН 1 встречаются функционально неактивные аденомы гипофиза, которые отличаются умеренным либо быстрым ростом. Среди них на основании результатов электронно-микроскопических исследований выделяют две разновидности:

  1. аденома гипофиза из недифференцированных клеток, или недифференцированная аденома гипофиза (син.- хромофобная аденома гипофиза), и
  2. онкоцитарная аденома гипофиза, или онкоцитома.

  Клиническая симптоматика при этих заболеваниях является в сущности однотипной и определяется характером роста (интраселлярный, супраселлярный) и выраженностью сдавления окружающих тканей. По мере прогрессирования таких аденом интенсивность головных болей нарастает. Они постоянные, не купируются анальгетиками. При интраселлярном росте возможно выпадение тропных функций гипофиза (чаще тиреотропной, гонадотропной) с развитием соответствующей симптоматики.

Опухоли поджелудочной железы - регистрируются в 80-81,2 % случаев МЭН 1; как правило, множественные. В патологический процесс вовлекаются как β-, так и не-β-клетки поджелудочной железы. 36 % больных с опухолями поджелудочной железы при МЭН 1 имеют клинику гипогликемической болезни, другие - атипичную язвенную болезнь или "панкреатическую холеру".

• Инсулинома [показать]

  Инсулинома - наиболее распространенная опухоль из β-клеток поджелудочной железы, встречается в 20-35 % случаев МЭН 1. При этом заболевании нередко обнаруживают множественные инсулиномы, которые могут локализоваться в области головки, тела или хвоста поджелудочной железы, возможно и внепанкреатическое расположение - в желудке, 12-перстной кишке, в малом сальнике, в желчном пузыре и желчевыводящих путях. В 3-6 % случаев инсулиномы являются злокачественными, метастазируют в печень, регионарные лимфатические узлы, малый сальник.

  Для клинической картины инсулином характерна триада Уиппла: развитие нервно-психических нарушений с потерей сознания натощак или после физической нагрузки, гипогликемии (уровень гликемии менее 2,2 ммоль/л), во время приступа - быстрая эффективность внутреннего введения глюкозы или приема сахара.

  Симптоматика гипогликемии достаточно известна - раздражительность, порой агрессивность, слабость, потливость, тремор, сердцебиение, чувство голода, ухудшение зрения, порой кардиалгии, головная боль. Она во многом обусловлена высвобождением катехоламинов. В норме по принципу обратной связи сама гипогликемия тормозит секрецию инсулина, однако инсулиномы функционируют автономно и продолжают его секретировать независимо от уровня гликемии. Под действием катехоламинов в печени возрастает распад гликогена с высвобождением глюкозы. По мере прогрессирования заболевания этого становится недостаточно для выравнивания гликемии и поддержания нормогликемии. Прогрессирует нейрогликопения. Симптоматика нейрогликопении заключается в психическом возбуждении, дезориентации, возможна амнезия. Развивается онемение конечностей, языка, губ, гиперрефлексия. В последующем наступает потеря сознания с тоническими и клоническими судорогами. При отсутствии коррекции состояния на этом этапе далее развивается глубокая гипогликемическая кома (см. соответствующий раздел) с гипорефлексией, мышечной атонией, отсутствием реакции зрачков на свет, поверхностным дыханием. Необратимые изменения со стороны ЦНС либо смерть больного - возможные исходы гипогликемической комы.

• Гастринома (синдром Золлингера - Эллисона, эктопический ульцерогенный синдром) [показать]

  Гастринома (синдром Золлингера - Эллисона, эктопический ульцерогенный синдром) - вторая по частоте опухоль из клеток поджелудочной железы при МЭН 1. Продуцирует гастрин, может локализоваться как в поджелудочной железе, так и эктопически - в подслизистой оболочке 12-перстной кишки, в воротах селезенки, печени, малом сальнике. Гастриномы при МЭН 1 могут быть как единичными, так и множественными, сочетаться с другими опухолями как β-, так и не-β-клеток поджелудочной железы. До 75 % панкреатических и до 50 % дуоденальных гастрином метастазируют в печень, брюшину, региональные лимфатические узлы, кости, средостение, селезенку. При панкреатической локализации гастриномы чаще расположены в головке либо в хвосте поджелудочной железы.

  В крови больных циркулируют следующие формы гастрина: "большой" гастрин - G34; "малый" гастрин - G17; "мини-гастрин" - G13, а также биологически неактивный аминотерминальный тридекапептид G17.

  Симптоматика гастрином обусловлена гипергастринемией, которая приводит к гиперплазии париетальных клеток желудка с гиперсекрецией желудочного сока и соляной кислоты.

  Классическая клиническая картина синдрома Золлингера - Эллисона характеризуется быстро развивающимся язвенным поражением луковицы 12-перстной кишки и нижележащих ее отделов, резистентным к противоязвенному лечению, с выраженным болевым синдромом, частыми язвенными кровотечениями, перфорациями. Возможны хронические или интермиттирующие поносы. Полагают, что гипергастринемия имеет прямое отношение к индуцированию диареи, так как гастрин снижает абсорбцию воды и натрия в тонком кишечнике и усиливает интестинальную секрецию калия. Возможна стеаторея. В 75 % случаев язва локализуется в верхней части duodenum. Множественные язвы встречаются в 25 % случаев гастрином и могут располагаться как в желудке, 12-перстной кишке, так и в толстой кишке.

• Випома [показать]

  Випома - следующая по частоте опухоль, которая встречается у больных с МЭН 1 типа из не-β-клеток поджелудочной железы. Продуцирует вазоинтестинальный пептид (ВИП). ВИП стимулирует секрецию воды и бикарбонатов поджелудочной железой, оказывает вазодилатирующий и бронходилатирующий эффекты, расслабляет нижний эзофагеальный сфинктер. Внутривенное введение ВИП снижает артериальное давление и периферическое сопротивление сосудов, оказывает противоположный холецистокинину эффект на желчный пузырь, стимулирует гликогенолиз, секрецию инсулина и глюкагона.

  Наблюдаемая при випоме гиперпродукция ВИП во многом определяет клиническую картину "панкреатической холеры" или симптомокомплекса Вернера - Моррисона: постоянная или интермиттирующая диарея, приливы, гипотония, кожные высыпания, периодическая стеаторея, абдоминальные колики, похудание, нарастающее обезвоживание и ацидоз в результате потери калия, бикарбонатов, воды. У больных порой наблюдаются гиперкальциемия, гипомагниемия, гипергликемия, большой растянутый желчный пузырь.

• РР-ома [показать]

  РР-ома - опухоль из не-β-клеток поджелудочной железы, продуцирующая панкреатический полипептид (РР). Физиологическая роль РР окончательно неизвестна, его высокий уровень (более 240 нмоль/л) обнаруживают в сыворотке крови при полиэндокринных опухолях поджелудочной железы и других тканей. В настоящее время панкреатический полипептид рассматривают как неспецифический маркер нейроэндокринных опухолей. У больных МЭН 1 типа предполагают его участие совместно с ВИП в формировании клинической симптоматики панкреатической холеры. Специфическая клиническая картина РР-омы не описана. Опухоли, выделяющие только РР, при МЭН 1 типа не описаны.

• Глюкагонома (диабетический дерматитный синдром) [показать]

  Глюкагонома (диабетический дерматитный синдром) - опухоль из L-клеток поджелудочной железы. Описано несколько семей с МЭН 1, у которых была диагностирована эта редкая опухоль, продуцирующая глюкагон с молекулярной массой 9000 Да и более. Глюкагонома характеризуется злокачественным ростом, часто локализуется в области хвоста поджелудочной железы.

  Больные предъявляют жалобы на кожные высыпания, зуд, жжение языка, прогрессирующее снижение массы тела. Порой отмечают жажду, полиурию. Возможны тяжелые депрессии.

  Характерным клиническим проявлением глюкагономы является наблюдаемая у больных мигрирующая неполитическая эритема, кожные элементы которой могут быть представлены пятном, папулами, везикулобуллезными элементами, сливающимися некротическими язвами часто с псевдомембранозной поверхностью. Патологический процесс захватывает кожные покровы лица, гипогастральной и ягодичной областей, нижних конечностей. Глосситы, стоматиты, хейлиты дополняют клиническую картину глюкагономы. У больных также отмечается умеренный диабет, наклонность к венозным тромбозам. Возможна нормохромная анемия. Развитие элементов мигрирующей некролитической эритемы происходит в течение 7-14 дней. Каждое эритематозное пятно или папула сначала становится лиловым, потом бледнеет, увеличивается в размерах, появляется волдырь, который затем некротизируется. Если высыпания множественные, то в конечном итоге кожные покровы выглядят покрытыми сплошной коркой. Больше высыпаний и сливных кожных повреждений в местах трения. Их этиология при глюкагономе окончательно не ясна. Предполагают, что глюкагон увеличивает продукцию арахидоновой кислоты (медиатор воспаления) в кератоцитах.

• Соматостатинома [показать]

  Соматостатинома - опухоль из не-β-клеток поджелудочной железы (D-клеток), секретирующая соматостатин. Встречается редко. Спектр действия соматостатина в организме многообразен. Он выполняет функции и гормона и нейромедиатора. Помимо тормозящего действия на продукцию СТГ, ПРЛ, АКТГ, инсулина, глюкагона соматостатин ингибирует высвобождение гастрина, секретина, холецистокинина, мотилина; угнетает продукцию соляной кислоты и протеолитических ферментов в желудке и поджелудочной железе. Гиперпродукция соматостатина определяет такие проявления соматостатиномы, как стеаторея и диарея, умеренный диабет, гипо- и ахлоргидрия, желчекаменная болезнь, рвота, отрыжка. У части больных обнаруживают нормохромную нормоцитарную анемию.

  При прогрессирующем росте соматостатиномы усиливаются болевой, абдоминальный синдромы; нарастает желтуха, снижается масса тела. Возможны желудочно-кишечные кровотечения.

Диагноз и дифференциальный диагноз. Достоверный диагноз МЭН 1 типа обеспечивает выявление у больного не менее 2 заболеваний, являющихся составными компонентами данного синдрома. Как правило, это гиперпаратиреоз и аденома гипофиза, гиперпаратиреоз и опухоль из β- либо не-β-клеток поджелудочной железы. Впрочем, встречаются и другие сочетания. Проведение дальнейшего диагностического поиска обычно завершается выявлением еще одного либо нескольких слагаемых МЭН 1. Первые проявления МЭН 1 редко регистрируются ранее 20 лет и позже 60.

В связи с ростом числа больных с множественными эндокринными неоплазиями является оправданной тактика проведения диагностического скрининга на МЭН 1 даже в случаях выявления у пациента лишь одного из составляющих этот синдром заболеваний (гиперпаратиреоза, аденомы гипофиза, опухоли щитовидной железы, инсулиномы, глюкагономы и т. д.). Ранняя и своевременная диагностика этой сложной эндокринной патологии позволяет существенно улучшить прогноз заболевания, предотвратить тяжелую инвалидизацию больных, их быстрый летальный исход.

Обследование родственников больных с синдромом МЭН 1 типа необходимо проводить в специализированных центрах. Генетический скрининг осуществляют с использованием зондов ДНК. Последующие исследования призваны с помощью обычных эндокринологических методов выявить возрастную изменчивость синдрома МЭН 1 типа, установить сроки возникновения неопластических процессов и принять меры по уменьшению опасности их последующего метастазирования.

Гиперпаратиреоз при МЭН 1 в отличие от первичного гиперпаратиреоза редко характеризуется тяжелыми поражениями почек с нарушением их азотовыделительной функции (нефрокальциноз, корраловидные камни и т. д.), грубыми изменениями со стороны костной системы (фиброзно-кистозный остеит, кисты, гигантоклеточные опухоли), гиперкальциемическими кризами, яркими клиническими проявлениями так называемого почечного, желудочно-кишечного, сердечно-сосудистого и др. вариантов гиперпаратиреоза.

Лабораторные исследования свидетельствуют о нормохромной анемии, умеренном лейкоцитозе. Возможно повышение СОЭ. Уровень общего Са в крови может немного превышать верхние значения нормы (2,10-2,55 ммоль/л) и колебаться в пределах 2,55-3,55 ммоль/л. Признаки кальциевой интоксикации развиваются, когда содержание общего Са увеличивается более чем на 3,40 ммоль/л, а гиперкальциемического криза - при концентрации ионизированного Са не менее 3,99 ммоль/л. Величина уровня ионизированного Са в крови лучше отражает его метаболизм в организме. Заметное увеличение концентрации ионизированного Са (в норме 1,12-1,23 ммоль/л) регистрируется у больных с гиперпаратиреозом при МЭН 1 даже в случае нормального уровня общего Са. Содержание неорганического фосфора в крови обычно снижено (в норме 0,87-1,45 ммоль/л). Наибольшую диагностическую ценность представляет определение повышенного уровня паратгормона в плазме крови (в норме: с-конец 430-1860 нг/л, N-конец 230-630 нг/л), а также суточной экскреции цАМФ с мочой (в норме менее 10 мкмоль/сут). Повышение суточной экскреции цАМФ с мочой обнаруживается более чем у 90 % больных с гиперпаратиреозом при МЭН 1 (в случае нормальной функции почек). Увеличивается содержание щелочной фосфатазы в сыворотке крови (в норме 32-92 ед/л), возможно повышение хлоридов более чем на 1-2 ммоль/л, снижение количества бикарбонатов (гиперхлоремический ацидоз), гипомагнезиемия (в норме 0,65-1,05 ммоль/л), возрастание суточной экскреции оксипролина (в норме 0,11-0,32 ммоль/сут).

Для оценки характера поражения внутренних органов при гиперпаратиреозе у больных МЭН 1 также определяют концентрацию креатина, мочевины, остаточного азота в крови; исследуют клубочковую фильтрацию, проводят пробу по Зимницкому. Выполняют пробу Сулковича (выявление кальциурии), сонографию почек, экскреторную урографию (диагностика мочекаменной болезни), ЭКГ (укорочение интервала S-Т), фиброгастродуоденоскопию (возможны эрозии, реже язвы желудка). Важную диагностическую информацию дает рентгенологическое исследование костной системы. У больных с гиперпаратиреозом при МЭН 1 денситометрическим методом выявляют снижение плотности костной ткани. Значительно реже - ее субпериостальную резорбцию в области фаланг пальцев рук, явления фиброзно-кистозного остеита (эрозии внешней кортикальной поверхности, генерализованная деминерализация, локальные деструктивные, в т. ч. кистозные, процессы) со стороны длинных трубчатых костей, костей запястья, таза, бедер, черепа.

Для топической диагностики аденом паращитовидных желез используют компьютерную томографию, ЯМР (ядерно-магнитный резонанс)-томографию. Менее информативны методы сонографии щитовидной и паращитовид-ной желез, сканирования с ⁷⁵Se, ^99mТс, ^20lTi. В ряде случаев выполняют селективную артериографию, катетеризацию вены с забором оттекающей крови для определения уровня паратгормона.

В отличие от первичного гиперпаратиреоза при МЭН 1 типа, как правило, наблюдается гиперплазия либо аденоматоз всех четырех паращитовидных желез.

Аденомы гипофиза

• Пролактинома [показать]

  Выявление клинических проявлений синдрома гиперпролактинемического гипогонадизма (лактореи, липомастии, нарушений менструального цикла у женщин, половых нарушений у мужчин) определяет дальнейшую диагностическую тактику. Исключается ятрогенный генез синдрома (прием резерпина, допегита, церукала, "больших" и "малых" транквилизаторов, антидепрессантов), проводится дифференциальная диагностика с первичным гипотиреозом и реактивной аденомой гипофиза, смешанными аденомами гипофиза и другими заболеваниями, сопровождающимися явлениями гиперпролактинемического гипогонадизма.

  Уровень пролактина в плазме крови при пролактиномах у больных с синдромом МЭН 1 типа обычно превышает 1500 МЕД/л (в норме варьирует от 10,0 до 250 МЕД/л у мужчин и до 350 МЕД/л у женщин). Выполняют фармакологические нагрузочные тесты с тиролиберином (500 мкг внутривенно), парлоделом (7,5 мг перорально). Поскольку размеры пролактином часто менее 5 мм в диаметре, то топическую диагностику осуществляют с помощью КТ, ЯМР-томографии.

• Соматотропинома [показать]

  Повышение базального уровня СТГ в плазме крови более 5 нг/мл наблюдается у больных с активной фазой заболевания и может достигать 400 нг/мл. При проведении нагрузочных тестов с тиролиберином (500 мл внутривенно) выявляется парадоксальное возрастание концентрации СТГ в крови, в то время как у практически здоровых людей тиролиберин не стимулирует секреции СТГ. Парадоксальное увеличение (а не снижение, как в норме) содержания СТГ при соматотропиноме у больных с синдромом МЭН 1 типа наблюдается в ходе острой нагрузки глюкозой. При проведении теста с L-дофа (0,5 г перорально) отмечается снижение уровня СТГ, в то же время у здоровых лиц этот препарат приводит к возрастанию концентрации гормона роста.

  Выполнение КТ, ЯМР-томографии позволяет визуализировать аденому. ЯМР-томография помогает выявить признаки агрессивного роста соматотропиномы: сдавление зрительных нервов, обструктивную гидроцефалию. Параллельно отмечают развитие застойных явлений на глазном дне, при проведении периметрии выявляют битем-поральную гемианопсию (сначала развивается на красный цвет, а затем и на белый).

  У больных с синдромом МЭН 1 типа чаще наблюдаются смешанные аденомы, секретирующие как СТГ, так и пролактин, что необходимо учитывать при проведении диагностического скрининга.

• Кортикотропинома [показать]

  Обнаруживается повышение содержания АКТГ в крови более 500 нг/мл, изменение его ритма секреции - концентрация АКТГ остается стабильно высокой в течение всех суток. Параллельно отмечается возрастание уровня кортизола (более 700 нмоль/л).

  У больных с кортикотропиномой при проведении теста с метопироном (750 мг каждые 4 ч в течение 2 сут) повышается экскреция 17-ОКС, при малом тесте с дексаметазоном (0,5 мг каждые 6 ч в течение 2 сут) экскреция 17-ОКС и 17-КС не изменяется, а в результате большого теста (2 мг дексаметазона каждые 6 ч в течение 2 сут) снижается на 50 % и более.

  При АКТГ-эктопическом синдроме, опухолях надпочечников экскреция кортикостероидов не изменяется даже после приема 30 мг дексаметазона в сут.

  Для дифференциальной диагностики кортикотропиномы с опухолями надпочечников выполняют пробу с синактеном (синтетическим аналогом кортикотропина). Синактен вводят внутримышечно в дозе 0,25 мг (малый тест) либо 1,0 мг (большой тест). Параллельно определяют уровень кортизола через 30 и 60 мин, а также 17-ОКС - через равные промежутки времени от 1 ч до 24 ч от начала введения препарата. Полученные данные сравнивают с базальными значениями исследуемых показателей до введения препарата.

  В случае кортикотропиномы отмечается возрастание концентрации кортизола крови, величины экскреции 17-ОКС в ходе теста с синактеном. При опухолях надпочечников достоверных сдвигов не наблюдается. КТ либо ЯМР-томография мозга обычно помогают визуализировать аденому гипофиза. Наблюдаемая параллельно характерная клиника центрального гиперкортицизма (болезни Иценко - Кушинга), дополненная результатами лабораторных исследований (полицитемия, нейтрофильный лейкоцитоз, лимфоцитопения, эозинопения, гипокалиемия), денситометрией костной ткани (остеопороз), делают диагноз кортикотропиномы очевидным.

  У части больных с кортикотропиномой помимо кортикотропина наблюдается гиперпродукция пролактина, что клинически проявляется симптомом Янга (гиперпролактинемический гипогонадизм на фоне болезни Иценко - Кушинга).

• Гормонально-неактивные аденомы гипофиза [показать]

  Выявляются при краниографии, КТ либо ЯМР-томографии, часто как случайная находка либо в результате прицельного поиска при наличии других составляющих синдрома множественных эндокринных неоплазий. Топическую диагностику аденом дополняют исследованием неврологического статуса, состояния глазного дна (бледность или атрофия сосков зрительного нерва), полей зрения (битемпоральная гемианопсия), гормонального статуса (содержание в крови ТТГ, тироксина, трийодтиронина, АКТГ, кортизола, СТГ, ФСГ, ЛГ).

  Для уточнения состояния тропных функций гипофиза у больных с МЭН 1 типа и гормонально-неактивной аденомой помимо определения базальных уровней гормонов гипофиза и периферических эндокринных желез выполняют нагрузочные диагностические тесты с тиролиберином, аргинином, L-дофой, кломифеном, инсулином, лизин-вазопрессином, метопироном, синактеном. Чаще всего у больных диагностируют вторичный гипотиреоз (концентрация ТТГ менее 0,2 МЕД/л, отсутствует подъем уровня ТТГ в ответ на введение внутривенно 200-500 мкг тиролиберина, низкое содержание трийодтиронина и тироксина в периферической крови).

Опухоли поджелудочной железы

• Инсулинома [показать]

  Для диагностики органического гиперинсулинизма при МЭН 1 определяют гликемический профиль (важно выявление гипогликемии натощак, во время приступа менее 2,2 ммоль/л), уровень иммунореактивного инсулина (более 145 пмоль/л) и С-пептида (менее 0,2 мкг/л) в сыворотке крови натощак и во время приступа. Выполняют функциональные пробы - пробу с голоданием (развивается гипогликемический приступ в течение первых 12-18 ч и ранее с уровнем гликемии менее 2,2 ммоль/л, возрастанием уровня ИРИ, C-пептида и проинсулина). Выполняют также тесты с лейцином, толбутамидом, глюкагоном, глюконатом кальция, соматостатином, однако они диагностически менее информативны.

  Для уточнения локализации опухоли проводят сонографическое исследование, чрескожную пункционную биопсию, транспеченочный селективный забор венозной крови с определением концентрации ИРИ, ангиографию, фотосцинтиграфию поджелудочной железы. В ряде случаев выполняют диагностическую лапаротомию.

  Верификация диагноза органического гиперинсулинизма при МЭН 1 часто затруднена. В основе данной патологии могут лежать изменения от диффузной гиперплазии β-клеток до их малигнизации. Возможна внепанкреатическая локализация инсулином.

  Для дифференциальной диагностики множественных инсулином и незидиобластоза используют чрескожный транспеченочный забор венозной крови в сочетании со стимуляционными тестами.

• Гастринома [показать]

  Важное диагностическое значение имеет выявление гипергастринемии. Натощак содержание гастрина у больных с синдромом Золлингера - Эллисона превышает 200 нг/л и обычно варьирует от 500 до 10 000 нг/л (при норме ниже 150 нг/л). Ввиду колебаний данного показателя уровень гастрина в сыворотке крови определяют повторно в разные дни, а также выполняют провокационные тесты с внутривенным введением глюконата кальция (при гастриномах концентрация гастрина возрастает в 2-3 раза по сравнению с базальным уровнем), секретина (парадоксальное увеличение уровня гастрина, а не снижение). Порой выявляют так называемый большой гастрин, являющийся биохимическим предшественником гастрина, что характерно для его опухолевой продукции. В сомнительных случаях используют стимуляционные тесты с сульфатом магния, глюкагоном.

  У больных с синдромом Золлингера-Эллисона определяется гиперсекреция соляной кислоты, превышающая 10-15 ммоль/ч и не возрастающая после введения пентагастрина (это указывает на то, что секреторный аппарат желудка работает на пределе).

  При постановке диагноза гастриномы у больных с МЭН 1 типа используют рН-метрию, эндоскопические и рентгенологические методы диагностики язвенных дефектов. Для визуализации гастриномы проводят абдоминальную сонографию, КТ, ЯМР-томографию, висцеральную ангиографию. Применяют чрескожную, чреспеченочную катетеризацию воротной вены с селективным взятием проб крови и определением в них содержания гастрина.

• Випома [показать]

  Диагностика випомы представляет определенные трудности. Обращают внимание на характерную клинику заболевания с диареей и быстрым нарастанием дегидратации больного. Выявляются ацидоз (РН<7,2), гипокалиемия (менее 3,5 ммоль/л), сниженная концентрация бикарбонатов. В сыворотке крови радиоиммунологическим методом определяются повышенные уровни хромогранина А, ВИП (более 80 пмоль/л), панкреатического полипептида (более 240 нмоль/л).

  С целью визуализации випом используют сонографию, КТ, ЯМР-томографию, селективную ангиографию поджелудочной железы. Выполняют чрескожный транспеченочный забор венозной крови с последующим определением концентрации ВИП и панкреатического полипептида. Топическая диагностика випомы часто малорезультативна, однако если удается обнаружить опухоль и удалить ее, то наблюдают обратное развитие симптоматики.

• РР-ома [показать]

  Постановке диагноза помогает определение в сыворотке крови высокого уровня панкреатического полипептида (более 240 нмоль/л), хромогранина А - универсального гистохимического маркера энтероэндокринных клеток. С целью топической диагностики выполняют селективную ангиографию поджелудочной железы, КТ, ЯМ Р-томографию.

• Глюкагонома [показать]

  Характерная клиническая симптоматика позволяет заподозрить глюкагоному. Определяется повышенное содержание глюкагона в крови (у больных с глюкагономами он варьирует от 510 до 6600 нг/л). Выявляются его аномальные формы с молекулярной массой от 9000 Да и выше (в норме 3500 Да). Имеют место гипоацидемия, гипоинсулинемия наряду с гипергликемией. Диагностируется нормохромная анемия, умеренный лейкоцитоз, повышение СОЭ, в ряде случаев гиперхолестеринемия и гиперкальциемия.

  Для топической диагностики глюкагономы используют методы КТ, ЯМР-томографии.

• Соматостатинома [показать]

  Постановке диагноза соматостатиномы, помимо выявления такой триады, как диспепсия, умеренный диабет и холелитиаз, помогает определение высокой концентрации соматостатина в крови (более 50 нг/л), проведение стимуляционного теста с аргинином (парадоксальное повышение уровня соматостатина в ответ на введение препарата), выполнение абдоминальной сонографии, компьютерной томографии, ЯМР-томографии. При этом следует учитывать, что чисто соматостатиномы встречаются редко. У больных с МЭН 1 типа опухоли из поджелудочной железы часто бывают смешанного генеза и продуцируют соматостатин наряду с другими пептидами. При значительной гиперпродукции соматостатина возможно появление и специфической для соматостатиномы симптоматики, выявление его высокой концентрации в чрескожных транспеченочных заборах крови.

Лечение больных с МЭН 1 типа целесообразно начинать с паратиреоидэктомии, а затем решать проблемы, связанные с наличием опухолей из β- и не-β-клеток поджелудочной железы. В случае их злокачественного характера в послеоперационном периоде проводят курсы химиотерапии стрептозотоцином, хлорозотоцином, 5-фторурацилом и др.

Лечение аденом гипофиза при МЭН 1 типа зависит от их размеров, функциональной активности, характера роста (супраселлярного, экстраселлярного, интраселлярного), наличия либо отсутствия неврологических и офтальмологических нарушений.

• Гиперпаратиреоз [показать]

  Лечение гиперпаратиреоза при МЭН 1 типа хирургическое. Симптоматическая терапия гиперкальциемии проводится до паратиреоэктомии. В случае умеренной гиперкальциемии осуществляется гидратация изотоническим раствором хлорида натрия в сочетании с приемом небольших доз диуретиков (фуросемида, триампура, этакриновой кислоты).

  При гиперкальциемии более 3,7 ммоль/л показан форсированный диурез, введение внутривенно фосфатов в виде 0,1 М фосфатного буфера (Na₂HPO₄ и КН₂РО₄) до 500 мл в течение 8 ч под контролем уровня мочевины, креатина, К, Са, фосфора (не допускать подъема Р⁺ более 1,71-1,74 ммоль/л); Na₂ЭДТА в дозе, не превышающей 2 r/сут. Реже используют митрамицин (25 мкг/кг), кортикостероиды (80-100 мг/сут), индометацин (100 мг/сут).

• Аденомы гипофиза
  • Пролактинома [показать]

    Лечение микропролактином медикаментозное. Используют агонисты дофамина, оказывающие ингибирующее действие на секрецию пролактина (парлодел, бромокриптин). Начальная их доза колеблется от 2,65 до 7,65 мг, затем ее увеличивают до 10-20 мг/сут. Лечение проводится длительно - от нескольких мес до нескольких лет. При плохой переносимости препарата (ортостатическая гипотензия, тошнота) большую часть суточной дозы принимают на ночь. Используют также лизурид (до 1,6 г/сут), лерготрил (6 мг/сут), октагидробензохинолин (0,05-0,15 мг/сут).

    Реже в схему терапии вводятся антисеротонинергические препараты, также снижающие уровень пролактина в крови, хотя и в меньшей степени, чем агонисты дофамина (метизергид, метерголин, ципрогептадин).

    При размерах пролактиномы более 5 мм в диаметре и наличии признаков ее роста проводится протонотерапия. В случае экстраселлярного роста указанной аденомы гипофиза используются нейрохирургические методы лечения, в т. ч. криохирургический.

  • Соматотропинома [показать]

    Медикаментозное лечение агонистами дофамина (парлодел, перголид, лерготрил, лизурид), антисеротонинергическими препаратами (метизергид, метерголин, ципрогептадин) имеет самостоятельное значение лишь в начальных стадиях заболевания и при торпидном его течении. Чаще всего сочетают медикаментозную терапию с другими видами лечения (лучевая терапия, нейрохирургические методы лечения).

  • Кортикотропинома [показать]

    Нейрохирургический метод, протонотерапия либо телегамматерапия (60 Гр на курс) - основные виды лечения кортикотропиномы при синдроме МЭН 1 типа. Агонисты дофамина (производные спорыньи), антисеротонинергические препараты используют в послеоперационном периоде, после проведения лучевой терапии.

  • Гормонально-неактивные аденомы гипофиза [показать]

    Нейрохирургический метод является основным в лечении этой патологии. Используют транссфеноидальный доступ.

    Выжидательная тактика проводится в отношении аденом малых размеров (3 мм), выявляемых при КТ либо ЯМР-томографии, которые характеризуются торпидным ростом и отсутствием признаков сдавления окружающих тканей и нарушения тропных функций гипофиза.

• Опухоли поджелудочной железы
  • Инсулинома [показать]

    Лечение органического гиперинсулинизма при МЭН 1 типа хирургическое. Чаще выполняется резекция поджелудочной железы. Для контроля за уровнем гликемии и его коррекцией используется аппарат "Биостатор" (искусственная поджелудочная железа). Из медикаментозных средств применяют диазоксид, бензотиазин, глюкагон, аналоги соматостатина (орфирил, октреатид, SMS 201 - 995 в дозе 50 мкг/сут). При отсутствии эффекта от хирургического метода лечения, а также при наличии метастазов инсулином проводят химиотерапию стрептозотоцином, адриамицином, 5-фторурацилом. Используют также L-аспарагиназу, митрамицин, туберцидин (7-деаграаденозин), дилантин (дифенилгидантоин), тормозящий выделение инсулина).

  • Гастринома [показать]

    Идеальным в лечении синдрома Золлингера - Эллисона является радикальное удаление опухоли, что часто нереально из-за злокачественности гастрином, их множественности и варьирующих размеров. Методом выбора является тотальная гастрэктомия в сочетании с удалением большой опухоли и метастазов; ваготомия и пилоропластика как альтернативный метод, если гастринома не полностью удалена. Порой выполняют тотальную гастрэктомию с гемипанкреатэктомией. Из медикаментозных средств используют антацидные и обволакивающие препараты, антагонисты На-рецепторов гистамина - циметидин, ранитидин; замещенные бензимидазолы (омепразол), химиотерапевтические средства (стрептозо-тоцин, хлорозотоцин, 5-фторурацил).

  • Випома [показать]

    Поскольку летальность больных при этой патологии чрезвычайно высока вследствие быстро нарастающей дегидратации, ацидоза, электролитных нарушений и почечной недостаточности, то после проведения регид-ратационных мероприятий и медикаментозной подготовки стрептозотоцином, аналогами соматостатина (октреотид, орфирил) либо метоклопрамидом, индометацином, которые несколько уменьшают проявления заболевания, осуществляется субтотальная панкреатэктомия.

  • РР-ома [показать]

    Основной метод лечения - хирургический. Медикаментозная терапия проводится стрептозотоцином (внутриартериально либо внутривенно), дикарбазином. После хирургического удаления РР-омы целесообразна химиотерапия 5-фторурацилом, адриамицином.

  • Глюкагонома [показать]

    При возможности проводится радикальное удаление опухоли. Хорошие результаты получены при лечении больных с глюкагономой при МЭН 1 типа стрептозотоцином, аналогами соматостатина (орфирил, октреотид, SMS 201-995) в дозе 50 мкг/сут. В химиотерапии глюкагоном используют диаминотриазеноимидазола карбоксимид (ДИТС). Параллельно корригируется аминокислотный состав крови, вводятся низкие дозы гепарина.

  • Соматостатинома [показать]

    Лечение соматостатиномы комплексное. Химиотерапия проводится стрептозотоцином, дикарбазином, доксорубицином, 5-фторурацилом. Из хирургических методов лечения в зависимости от локализации опухоли осуществляется панкреатодуоденэктомия, дистальная панкреатэктомия, энуклеация соматостатиномы.

Прогноз синдрома МЭН 1 типа. Проведение генетического скрининга, тщательное наблюдение в динамике за родственниками больных МЭН 1 типа позволяют диагностировать составляющие данный синдром заболевания на начальных стадиях, своевременно проводить их коррекцию, что существенно улучшает прогноз этой патологии. Клинические проявления синдрома МЭН 1 типа появляются в возрасте 20-30 лет. Худший прогноз у больных с множественными злокачественными опухолями из β- и не-β-клеток поджелудочной железы (глюкагономой, инсулиномой, випомой, гастриномой).

МЭН 2А (II) ТИПА

Синдром характеризуется наличием медуллярной карциномы щитовидной железы, феохромоцитомы (единичной, билатеральной или множественной) и гиперпаратиреоза. Описан в 1959 г. Джоном Сипплом (Sipple).

Этиология и патогенез. Синдром МЭН 2А типа наследуется по аутосомно-доминантному типу с высокой степенью пенетрантности и варьирующей экспрессивностью. Вместе с тем в последние годы появились описания уже более 20 случаев так называемого семейного МЭН 2А.

Первопричина возникновения неоплазий неизвестна. Предполагают двухступенчатую модель формирования патологических проявлений множественных эндокринных неоплазий 2А типа: генетически детерминированная мутация способствует возрастанию риска неопластических трансформаций, затем соматическая мутация приводит к возникновению собственно неопластического процесса в соответствующих структурах. Для наследственных опухолей необходима соматическая мутация параллельных аллелей.

Клиническая картина. Ранние клинические признаки. Одним из первых проявлений синдрома множественной эндокринной неоплазии 2А типа является медуллярная карцинома щитовидной железы, которая имеет длительный латентный доклинический период, характеризующийся С-клеточной гиперплазией с микроочагами медуллярного рака. На данном этапе развития заболевания методы топической диагностики (УЗИ, КТ, ЯМР-томография) часто малоэффективны. Одним из ранних клинических проявлений этой патологии может быть периодическая диарея. Полагают, что клинический период медуллярной карциномы при МЭН 2А типа варьирует у разных лиц от 3-5 до 10 лет. При проведении нагрузочных тестов с пентагастрином, глюконатом кальция на данном этапе заболевания выявляется значительный подъем уровня кальцитонина в плазме крови на фоне нормального или незначительно повышенного базального содержания этого гормона.

Ранняя клиническая стадия медуллярной карциномы при МЭН 2А характеризуется наличием одного или нескольких пальпируемых узлоподобных образований в щитовидной железе (чаще в верхних полюсах) без регионарных и отдаленных метастазов. У 1/3-1/4 больных могут наблюдаться периодические поносы. Выявление рака щитовидной железы на данном этапе и выполнение тиреоидэктомии позволяет существенно улучшить прогноз заболевания.

Следующей по частоте патологией при МЭН 2А является феохромоцитома, ранним клиническим проявлением которой может быть умеренная транзиторная или постоянная гипертензия. Возраст больных, у которых диагностировали ранние стадии опухолей из хромаффинной ткани коры надпочечников при МЭН 2А, в 62 % случаев был моложе 40 лет.

Ранние клинические признаки гиперпаратиреоза при синдроме множественных эндокринных неоплазий 2А типа заключаются в жалобах больных на отсутствие аппетита, незначительное снижение массы тела, поташнивание, неприятные ощущения в мезогастрии. Реже наблюдаются почечные колики в результате отхождения солей, мелких конкрементов. Может быть одновременным развитие С-клеточной гиперплазии щитовидной железы с микроочагами медуллярной карциномы, сопровождающейся гиперсекрецией кальцитонина, и гиперплазия (неоплазия) главных клеток паращитовидных желез, приводящая к гиперпродукции паратгормона. Клиническая симптоматика гиперпаратиреоза зависит в некоторой степени от соотношения в организме этих гормонов, участвующих в регуляции кальциевого обмена и оказывающих противоположные метаболические эффекты.

Стадия развернутой клинической симптоматики. Картина развернутой симптоматики множественной эндокринной неоплазии 2А типа отличается вариабельностью проявлений синдрома и различным прогнозом у больных членов одной семьи. В большинстве случаев этой патологии можно выделить следующие основные заболевания, составляющие указанный синдром:

• Медуллярная карцинома щитовидной железы [показать]

  Медуллярная карцинома щитовидной железы - самая частая патология у больных с МЭН 2А типа. Соотношение лиц мужского и женского пола - 1:1. Возраст пациентов при установлении диагноза лежит в пределах 30-40 лет.

  Большинство больных обращается за помощью тогда, когда помимо узлового образования в одной или обеих долях щитовидной железы пальпируются увеличенные плотные шейные лимфатические узлы. В 25 % случаев больные жалуются на диарею. При большой распространенности процесса и наличии метастазов в переднее средостение, где они могут достигать размеров 5-10 см, появляются загрудинные боли, затруднение при вдохе, одышка при ходьбе и покое.

  У 45 % больных медуллярная карцинома при МЭН 2А типа метастазирует в легкие, у 35 % - в печень, у 48 % - в кости, у 6 % - в мягкие ткани, у 3 % - в мозг. Метастазы в позвоночник с интенсивными болями, расплавлением позвонков и компрессионными переломами, приводящими к повреждению спинного мозга и развитию параличей,- нередкое осложнение у больных с МЭН 2А.

  По мере прогрессирования патологического процесса развивается раковая кахексия, возможны легочные кровотечения, печеночная желтуха.

  При отсутствии лечения в III и IV стадиях быстро наступает летальный исход.

• Феохромоцитома [показать]

  Феохромоцитома наблюдается в 70 % случаев МЭН 2А, чаще - билатеральная, множественная, но может быть и единичной. Клиническая картина обусловлена избыточной секрецией катехоламинов. Основные симптомы заболевания - артериальная гипертензия, гиперметаболизм (повышенный основной обмен, тахикардия, потливость, диарея, похудание) и гипергликемия. Феохромоцитома у больных с МЭН 2А типа может протекать с постепенным повышением артериального давления, на фоне которого развиваются кризы, либо со стабильно высокой артериальной гипертензией без кризов. Возможен так называемый пароксизмальный вариант заболевания, когда артериальное давление резко повышается во время криза, но нормализуется в межприступный период.

  Провоцировать приступ у больного могут эмоциональное и физическое напряжение, пальпация области надпочечников, резкие движения, переохлаждение, прием анестетиков. Продолжение кризов различное - от нескольких минут до 2-3 дней, их частота также варьирует - от одного в течение нескольких мес до 15 в день. Криз начинается внезапно, больного беспокоят головная боль, чувство страха, раздражительность, тремор, потливость, боль в области сердца, за грудиной, боли в поджелудочной области, мезогастрии. Артериальное давление достигает 180-220/110-150 мм рт ст и выше. Завершается приступ так же внезапно, как и начинается. Артериальное давление возвращается к исходным значениям, бледность кожных покровов сменяется покраснением. Отмечаются общая слабость, гиперсаливация, гипергидроз, выделение большого количества мочи с низкой относительной плотностью. У больных, особенно с частыми кризами, нарушается толерантность к углеводам, вплоть до развития сахарного диабета.

  Во время криза могут наступить фибрилляция желудочков, острая сердечно-сосудистая недостаточность с отеком легких, геморрагический инсульт, что приводит к летальному исходу.

  В случае злокачественных феохромоцитом наблюдается их метастазирование в печень, легкие, кости.

• Гиперпаратиреоз [показать]

  Гиперпаратиреоз регистрируется у 64 % больных МЭН 2А типа. В его основе лежит гиперплазия, аденоматоз, неоплазия главных клеток паращитовидных желез. Соотношение лиц мужского и женского пола с данной патологией при МЭН 2А примерно одинаковое (1:1).

  Клинические проявления гиперпродукции паратгормона при МЭН 2А типа порой даже смазаннее, чем при МЭН 1 типа, что связано с высокой концентрацией кальцитонина в крови, обладающего гипокальциемическим действием и секретируемого клетками медуллярной карциномы, которая имеет место у 90 % лиц с МЭН 2А.

  Больных могут беспокоить жалобы на общую слабость, поташнивание, боли в поджелудочной области, эпигастрии, депрессивные состояния, реже - почечные колики в результате отхождения мелких конкрементов, солей. Течение гиперпаратиреоза при МЭН 2А отличается торпидным характером, отсутствием выраженного желудочно-кишечного синдрома. Не описано кист, гигантоклеточных опухолей костей. Выраженность диффузного остеопороза умеренная. Гиперпаратиреоз при МЭН 2А не приводит к развитию гиперкальциемических кризов, наблюдаемых при первичном гиперпаратиреозе. Подобные состояния возможны при массивном метастатическом остсолитическом процессе в костях у больных с III, IV стадиями медуллярной карциномы, которая является слагаемым синдрома МЭН 2А.

Диагноз и дифференциальный диагноз. Диагноз множественной эндокринной неоплазии 2А типа вероятен в случае выявления у больного не менее двух слагаемых. Однако следует учитывать возможность поэтапного появления клинических проявлений гиперпаратиреоза, медуллярной карциномы, феохромоцитомы при данной патологии. Поэтому диагноз МЭН 2А типа может быть предположительным даже в случае диагностирования одного из перечисленных заболеваний у пациента с семейным анамнезом множественных эндокринных неоплазий 2А. Чаще наблюдается сочетание медуллярной карциномы щитовидной железы и гиперпаратиреоза. Описан случай сочетания карциномы щитовидной железы с РР-клеточным незидиобластозом, который рассматривается как вариант синдрома множественных неоплазий, занимающих промежуточное положение между 1-м и 2-м типом МЭН.

Генетический скрининг и наблюдение за родственниками больных с МЭН 2А типа позволяют улучшить прогноз данной патологии.

• Медуллярная карцинома щитовидной железы [показать]

  На доклиническом этапе диагностическим критерием данной патологии может быть выявляемый высокий подъем содержания кальцитонина сыворотки крови в ответ на внутривенное введение пентагастрина (0,5 мкг/кг) или глюконата кальция (15 мг/кг) при умеренно повышенном (либо даже нормальном) исходном уровне этого гормона. Определение высоких значений концентрации кальцитонина в плазме крови (в норме менее 100,0 нг/л) всегда диктует необходимость проведения диагностического поиска медуллярной карциномы.

  Для визуализации опухоли и ее метастазов используют сканирование, иммуносцинтиграфию, КТ, ЯМР-томографию. Медуллярная карцинома обычно поражает обе доли и чаще локализуется в верхних полюсах щитовидной железы. Для медуллярной карциномы характерно низкое накопление изотопов йода. С диагностической целью выполняют тонкоигольную биопсию, трепанобиопсию узловых образований с последующим цитологическим или гистологическим исследованием биоптата.

  Вспомогательное значение для диагноза имеет определение содержания в крови пептидов, генетически связанных с кальцитонином (соматостатина, производных проопиомеланокортина, бомбезина), что может отражать увеличенный секреторный потенциал С-клеток. Определяется также повышение уровня тиреоглобулина (более 100-150 нг/мл), раковоэмбрионального антигена.

  Диагноз медуллярной карциномы наиболее вероятен, когда обнаруживают помимо гиперкальциемии узловое образование в одной или нескольких долях щитовидной железы (в том числе с метастазами в регионарные лимфатические узлы).

  Дифференциальную диагностику медуллярной карциномы при МЭН 2А типа проводят со спорадическими случаями болезни, вариантами заболевания, сочетающимися с опухолями из β- и не-β-клеток поджелудочной железы. Тщательное генетическое обследование (наличие родственников с МЭН 2А типа, выявление аутосомно-доминантного наследования, дефектной хромосомы при выполнении рестрикционного анализа, диагностирование еще одного из заболеваний, составляющих МЭН 2А) позволяет верифицировать диагноз.

• Гиперпаратиреоз [показать]

  Диагноз данного заболевания при МЭН 2А типа основывается на тех же критериях, которые описаны для гиперпаратиреоза в случаях МЭН 1. Более мягкая клиническая симптоматика, торпидное течение заболевания, часто умеренная гиперкальциемия, а также выявление признаков сочетания с медуллярной карциномой (повышенного уровня кальцитонина либо парадоксального подъема его концентрации в ответ на введение пентагастрина или глюконата кальция) позволяют исключить диагноз первичного гиперпаратиреоза у обследуемого больного. Уровень общего кальция в крови может незначительно превышать верхнее значение нормы (2,55 ммоль/л) и колебаться в пределах 2,55-3,55 ммоль/л.

  Для уточнения генеза гиперкальциемии применяется проба с тиазидовыми диуретиками в дозе 1 г/сут. При этом у здоровых лиц уровень кальциемии может превысить верхнюю границу нормы в 1-й день с последующей нормализацией на 2-й день, несмотря на продолжающийся прием гипотиазида. В случае же гиперпаратиреоза гиперкальциемия не снижается.

  Проба с индометацином в дозе 75-140 мг/сут в течение 7 дней проводится для исключения вторичной гиперкальциемии при остеолитических метастазах злокачественных опухолей (нормализация гиперкальциемии). При гиперпаратиреозе с исходными значениями гмперкальциемии более 3,25 ммоль/л нормализации данного показателя не наступает.

  В диагностических целях может использоваться фармакологический тест с гидрокортизоном в дозе 100-200 мг/сут в течение 10 дней. В случае вторичной гиперкальциемии при саркоидозе, миеломной болезни, лимфогранулематозе, лимфоме, метастазах злокачественных опухолей в кости содержание кальция снижается до нормальных значений. При гиперпаратиреозе за этот промежуток времени нормализации показателя не наступает.

  Содержание неорганического фосфора в крови при гиперпаратиреозе у больных с МЭН 2А типа часто менее 0,87 ммоль/л. Уровень паратгормона в плазме крови, определяемый радиоиммунологическим методом, превышает 1900 нг/л (по С-концу). Суточная экскреция цАМФ с мочой обычно также повышена (более 10 мкмоль/сут). Содержание щелочной фосфатазы - более 92 ед/л.

  Топическая диагностика гиперпаратиреоза при МЭН 2А типа часто малоинформативна. С целью визуализации паращитовидных желез используют КТ, ЯМР-томографию, сканирование с ⁷⁵Se. Визуализация аденом паращитовидных желез возможна при размерах более 2-3 мм.

• Феохромоцитома [показать]

  Диагностическое значение в верификации диагноза феохромоцитомы при МЭН 2А помимо выявления характерной клинической симптоматики с артериальной гипертензией и кризами имеет определение концентрации норадреналина и адреналина в крови и величины их суточной экскреции с мочой в период криза и вне.

Лечение. У больных с синдромом МЭН 2А сначала удаляют феохромоцитомы (чаще выполняют двусторонние адреналэктомии), затем осуществляют экстирпацию щитовидной железы по поводу медуллярной карциномы с ревизией регионарных лимфатических узлов и паращитовидных желез. При наличии данных о латентном гиперпаратиреозе либо выявлении гиперплазии или аденомы паращитовидных желез выполняют паратиреоидэктомию.

• Медуллярная карцинома [показать]

  Основной метод лечения данной патологии при МЭН 2А - тиреоидэктомия (экстрафасциальное удаление всей железы). При наличии метастазов в регионарные лимфатические узлы выполняется операция Крайля (иссекается клетчатка шеи с внутренней яремной веной и грудино-сосцевидной мышцей). Проводится послеоперационная гамма-терапия в суммарной дозе 40 Гр (разовая доза 2 Гр). В некоторых случаях осуществляется предоперационная гамма-терапия в течение 5 дней укрупненными фракциями в суммарной дозе 20 Гр (разовая - 4 Гр). После операции контролируется уровень кальцитонина в крови. При его возрастании проводится сцинтиграфия скелета с Тс пертехнетатом для выявления метастазов, ЯМР-томография, КТ (прежде всего грудной клетки и области шеи).

• Гиперпаратиреоз [показать]

  Лечение хирургическое с обязательным удалением всех четырех паращитовидных желез. Симптоматическая коррекция гиперкальциемии проводится в дооперационном периоде (регидратация изотоническим раствором хлорида натрия с введением небольших доз лазикса).

• Опухоли из хромаффинной ткани коры надпочечников [показать]

  При наличии множественных феохромоцитом выполняется двусторонняя адреналэктомия. В случае солитарной опухоли - односторонняя. Однако у 3 % больных в ближайшие после операции 10 лет приходится удалять оставшийся надпочечник в связи с развитием в нем опухоли из хромаффинной ткани. Тщательная симптоматическая коррекция артериальной гипертензии проводится в предоперационном периоде. В этих целях используют альфа-адреноблокаторы (тропафен, регитин). В случае выраженной тахикардии их сочетают с бета-адреноблока-торами (обзидан, индерал).

  Применяется также альфа-метилпаратирозин в дозе 1-2 г/сут, который способствует некоторому уменьшению размеров феохромоцитомы, снижает уровень артериального давления, уменьшает содержание катехоламинов в крови.

Прогноз. Наличие двух таких тяжелых заболеваний, как медуллярная карцинома щитовидной железы и феохромоцитома, определяет серьезность прогноза синдрома МЭН 2А типа.

Десятилетняя выживаемость среди больных с медуллярной карциномой при МЭН 2А составляет 47-60 %. Прогноз в значительной степени определяется стадией заболевания, особенно инвазией опухоли в мягкие ткани шеи, метастазированием в регионарные лимфатические узлы или наличием отдаленных метастазов. У женщин и больных моложе 40 лет прогноз несколько лучше. Гистохимические характеристики опухоли и продукция ею нескольких гормонов (вазоинтестинального пептида, серотонина, кальцитонина) существенно не влияют на прогноз. Частота рецидивов выше у больных с высоким содержанием ДНК в клетках карциномы.

Прогноз ухудшается при сочетании у больного медуллярной карциномы и феохромоцитомы, особенно при кризовом течении последней, когда возрастает риск кровоизлияния в головной мозг, развития терминальных нарушений сердечного ритма, острой сердечной недостаточности.

МЭН 2В (III) ТИПА

Характеризуется симптомокомплексом, включающим медуллярную карциному щитовидной железы, феохромоцитому, гиперпаратиреоз и множественные невромы слизистых оболочек.

Синдром МЭН 2В типа, или синдром невром слизистых оболочек, был выделен в качестве самостоятельной нозологической единицы в 1975 г.

Больные с МЭН 2В (III) обычно имеют марфаноподобный фенотип, отмечаются различные аномалии скелета - кифоз, сколиоз, впалая грудь, полая стопа и др. Обращают на себя внимание своеобразные черты лица: псевдопрогнатизм за счет мягких тканей, толстые губы, вывернутые веки. МЭН 2В типа может сочетаться с нейрофиброматозом Реклингхаузена, дивертикулезом и ганглионейроматозом кишечника, гиперкортицизмом, обусловленным эктопической продукцией АКТГ-подобных пептидов.

Этиология и патогенез. Синдром МЭН 2В наследуется по аутосомно-доминантному типу с почти 100 % пенетрантностью и варьирующей экспрессивностью, т. е. в ряде случаев не все признаки заболевания проявляются в равной степени. Так, двусторонняя и мультицентрическая гиперплазия С-клеток либо медуллярная карцинома, хромаффиномы могут длительно протекать бессимптомно, а их диагностика часто становится возможной только на основании лабораторных исследований. Описаны и спорадические случаи заболевания.

Клиническая картина. Ранние признаки: наличие специфических черт лица (псевдопрогнатизм) марфаноподобного фенотипа, разрастаний на слизистых оболочках губ, век, языка позволяет заподозрить синдром невром слизистых оболочек, или МЭН 2В типа, уже на ранних стадиях заболевания. Имеют в виду и более агрессивный рост медуллярной карциномы у больных с МЭН 2В в сравнении с МЭН 2А. В некоторых случаях уже на 1-м году жизни у ребенка диагностируют метастатическую форму медуллярной карциномы.

Стадия развернутой клинической симптоматики. Множественные невромы слизистых оболочек описаны во всех диагностированных случаях МЭН 2В. Часто обнаруживаются уже в детском возрасте. Характерные разрастания слизистых губ, век, полости рта, конъюнктивы, роговицы, языка по мере роста больного прогрессируют. Отмечаются множественные невромы и слизистых желудочно-кишечного тракта. Часто диагностируют дивертикулез кишечника.

Медуллярная карцинома либо двусторонняя мультицентрическая гиперплазия С-клеток у большинства больных отличаются быстрым прогрессированием. Медуллярная карцинома щитовидной железы часто диагностируется параллельно с регионарными либо отдаленными метастазами. Период выживания у таких больных обычно короче, чем при МЭН 2А. Мало кто из них достигает пожилого возраста.

У больных наблюдаются единичные либо множественные феохромоцитомы, окруженные гиперплазированной хромаффинной тканью. Они могут быть одно- либо двусторонними. Несмотря на то что опухоль может локализоваться только с одной стороны, характерные гистологические изменения хромаффинной ткани медуллярного слоя наблюдаются в обоих надпочечниках. Хромаффиномы при МЭН 2 В типа редко метастазируют.

Гиперпаратиреоз. Существуют единичные случаи данного заболевания при МЭН 2В (III), в то время как при МЭН 2А эта патология регистрируется более чем у половины больных.

Описаны сочетания МЭН 2В (III) с нейрофиброматозом Реклингхаузена, синдромом Кушинга. Последний был обусловлен гиперпродукцией АКТГ-подобных субстанций опухолью щитовидной железы.

Диагноз и дифференциальный диагноз. Генетический скрининг и наблюдение за родственниками и детьми больных с синдромами множественных эндокринных неоплазий позволяют диагностировать ранние проявления этой патологии. В случае синдрома МЭН 2В имеют в виду характерный фенотип больного. Поскольку медуллярная карцинома при МЭН 2В отличается особой агрессивностью, то проводят скринирующие обследования в группах риска между 1-ми 2-м годом жизни, включающие измерения сывороточного кальцитонина до и через 5 и 10 мин после внутривенного введения пентагастрина (0,5 мкг/кг массы тела). Тест считается положительным, если повышен базальный уровень кальцитонина либо величина кальцитонинемии после введения пентагастрина превосходит контрольные уровни колебаний данного гормона. Использование высокочувствительных радиоиммунных наборов для определения кальцитонина позволяет и по базальным его значениям (в норме от 0,15 до 3 пмоль/л либо от 1,5 до 10 нг/мл) отграничить практически здоровых лиц от случаев гиперплазии С-клеток щитовидной железы.

При диагностике одного либо двух составляющих данный синдром заболеваний и проведении соответствующих лечебных мероприятий имеют в виду возможность поэтапного появления других компонентов МЭН 2В.

Гистологически невромы состоят из скоплений колб роста, спиралей Перрончито и осевых цилиндров, вырастающих из нервного ствола. Вокруг нервных элементов отмечается большое количество соединительной ткани эндопериневрия.

Лечение. Если пациенты с МЭН 2В (III) имеют хромаффиному (особенно при кризовом ее течении), то лечение данного синдрома начинают с удаления этой опухоли, далее выполняют экстирпацию щитовидной железы по поводу медуллярной карциномы.

Прогноз. У больных с МЭН 2В (III) типа наихудший прогноз в группе синдромов МЭН, что связано с частотой и особенностями дебюта медуллярной карциномы щитовидной железы.