kub
Островок  здоровья

----
  
записная книжка врача акушера-гинеколога Маркун Татьяны Андреевны
----
 
 
 

Нейрофизиологическая и биохимическая организация сна здоровых людей

На современном этапе далеко не полностью раскрыта морфофункциональная организация и биохимическое обеспечение организации сна. Один из главных вопросов, волновавших физиологов еще со времен И.П.Павлова - это существование в мозге "центра сна".

Прямое изучение нейронов, вовлеченных в регуляцию сна-бодрствования, показало, что нормальное функционирование таламо-кортикальной системы мозга, обеспечивающее весь спектр сознательной деятельности человека в бодрствовании, возможно только при наличии тонических мощных воздействий со стороны определенных подкорковых структур, называемых активирующими. Таких систем тонической деполяризации, или активации мозга (их можно условно назвать "центрами бодрствования"), как сейчас ясно, несколько - вероятно, пять или шесть, и локализуются они на всех уровнях: в ретикулярной формации ствола, в области синего пятна и дорсальных ядер шва, в заднем гипоталамусе и базальных ядрах переднего мозга (Ковальзон В.М.). В качестве медиаторов нейроны этих отделов мозга выделяют глутаминовую и аспарагиновую кислоты, ацетилхолин, норадреналин, серотонин и гистамин. Активность этих медиаторов модулируется многочисленными пептидами. У человека нарушение деятельности любой из этих систем не может быть скомпенсировано за счет других.

Многочисленными экспериментальными исследованиями на животных показано, что главенствующую роль в организации сна занимают стволовые структуры (мост мозга, средний мозг, ядра шва) а также гипоталамические структуры, таламус, кора больших полушарий.

Система поддержания бодрствования организована таким образом, что в нее "встроен" механизм положительной обратной связи, представляющий собой особые нейроны, функцией которых является торможение активирующих нейронов, и которые сами тормозятся этими нейронами. Эти нейроны разбросаны по разным отделам мозга, и общим для них является выделение одного и того же химического посредника - гамма-аминомасляной (ГАМК) кислоты. Таким образом, стоит только активирующим нейронам по каким-то причинам ослабить свою активность - включаются тормозные нейроны и ослабляют ее еще более.

В последние годы внимание исследователей привлечено еще к одной эволюционно древней тормозной системе в головном мозге, использующей в качестве медиатора нуклеозид аденозин. Японскими авторами (Хаяйши и соавт.) показана важнейшая роль синтезируемого в мозге простагландина D2 в модуляции аденозинергических нейронов. Принимая во внимание, что вся простагландиназа-D мозга содержится в мозговых оболочках и хороидном сплетении, становится очевидной важнейшая роль этой системы в формировании определенных видов патологии сна: гиперсомнии при некоторых черепно-мозговых травмах и воспалительных процессах менингеальных оболочек, африканской "сонной болезни", передаваемой трипаносомой через укусы мухи це-це и пр.

Если с точки зрения нейронной активности бодрствование можно описать как состояние тонической деполяризации, то медленный сон является состоянием "тонической гиперполяризации". При этом направление перемещения основных ионных потоков, формирующих потенциал мембраны нейрона и участвующих в проведении нервного импульса по аксону (катионов Na++, К+, Са++, анионов С1-), а также важнейших макромолекул - из клетки во внеклеточную жидкость и обратно - меняется на противоположное.

Перестройка нейрональной активности при переходе от бодрствования ко сну и смене фаз не ограничивается только модуляцией частоты. Существенно меняется и тип импульсации. Паттерн "вспышка-пауза" характеризует активность большинства нейронов таламо-кортикальной системы в ФМС. Механизм генеза этого паттерна не вполне ясен, большинство авторов склонны решать этот вопрос в свете гипотезы о первично таламическом происхождении медленноволновой ритмической активности и роли возвратного торможения. Действительно, связь между появлением паттерна "вспышка-пауза" и медленными волнами в ЭЭГ (или электросубкортикограмме) несомненна. Этот паттерн можно наблюдать также при применении фармакологических воздействий, когда на ЭЭГ появляются дельта-волны. В следовании разрядов корковых нейронов во время ФМС выявляется скрытая периодичность, соответствующая периоду возникновения веретен сна или периоду дельта-волн.

Учащение импульсной активности корковых нейронов при развитии ФБС рассматривается как показатель повышения их возбудимости. В режиме "вспышка-пауза" в период ФБС работает лишь часть корковых нейронов, причем вспышки коррелируют с пароксизмами БДГ и ПГО-волнами. Показано, что наибольшее сходство в отношении типа импульсной активности между ФБС и бодрствованием характерно для нейронов моторной зоны коры. Во время ФМС отдельные нейронные популяции функционально разобщены, в то время как в ФБС число невзаимодействующих между собой зон резко уменьшено.

Таким образом, можно заключить, что сон - это состояние с особой организацией нейронной активности по отношению к бодрствованию.

Важным звеном изучения ЦБС было описание Moruzzi G. и Magoun H.W. в 1949 г. восходящей ретикулярной активирующей системы (ВРАС) ствола мозга, играющей ведущую роль в поддержании уровня бодрствования. После открытия ВРАС сон рассматривался как результат функциональной блокады ВРАС и активации синхронизирующей таламо-кортикальной системы. В дальнейшем были выявлены и другие механизмы, участвующие в организации сна. В районе ядра солитарного тракта тройничного нерва определена новая синхронизирующая система, раздражение которой током вызывало поведенческий сон и синхронизирующий эффект на ЭЭГ, а отсечение этой области от вышележащих отделов мозга приводило к постоянному бодрствованию животного. Синхронизирующая система каудального ствола является функциональным антагонистом ВРАС. Кпереди и латеральнее синхронизирующей системы Moruzzi G. обнаружен еще один гипногенный механизм. Другими гипногенными системами являются передние отделы гипоталамуса, базальные отделы переднего мозга у основания перегородки, причем эта последняя система, возможно, определяет и поведенческие стереотипы перед сном.

ФМС - результат интеграции деятельности систем ствола (ядра шва, ядра солитарного тракта, преоптическая область гипоталамуса) и периорбитальной коры, когда падает активность восходящей активирующей ретикулярной формации среднего мозга.

Таким образом, можно было бы сказать, что функция медленного сна - чисто восстановительная; в этом состоянии происходит восстановление мозгового гомеостаза, нарушенного в ходе многочасового предшествующего бодрствования. С этой точки зрения бодрствование и медленный сон - как бы "две стороны одной медали". Периоды тонической деполяризации и гиперполяризации должны периодически сменять друг друга для сохранения постоянства внутренней среды головного мозга и обеспечения нормального функционирования таламо-кортикальной системы - субстрата высших психических функций человека. Отсюда ясно, с одной стороны, почему эволюция не создала в мозге единого "центра медленного сна" - это сделало бы всю систему значительно менее надежной, более жестко детерминированной, зависящей полностью от "капризов" этого центра в случае каких-либо нарушений его функционирования.

С другой стороны, становится понятным и невозможность длительного полного подавления медленного сна; действительно, в норме активность периодически сменяется покоем, бодрствование - медленным сном, охватывающим весь мозг целиком. Однако в искусственных условиях хронической инструментальной депривации мозговая ткань способна на любые "ухищрения", при которых механизмы бодрствования и медленного сна начинают функционировать диффузно и одновременно. При этом, разумеется, нормальное поведение становится невозможным, зато восстановление мозгового гомеостаза достигается, несмотря на депривирующее воздействие.

За организацию ФБС ответственен варолиев мост (ростральная и каудальная часть покрышки) и основным феноменом ФБС являются понто-геникуло-оккципитальные спайки, которые генерируются в мосту, а затем регистрируются в латеральном коленчатом теле, а затем и в зрительной коре. В ФБС имеются выраженные вегетативные изменения: учащается ЧСС, дыхание, резко падает мышечный тонус, изменяется секреторная активность желёз. Разрушение синего ядра прекращает развитие тонического компонента ФБС - падения мышечного тонуса. Фазические компоненты ФБС, по-видимому, связаны с функционированием вестибулярных ядер, т.к. двухстороннее разрушение медиальных и нисходящих вестибулярных ядер приводит к прекращению понто-геникуло-окципитальных (ПГО) вспышек, БДГ, фазических изменений частоты пульса и артериального давления. ФБС проявляется сновиденческой активностью человека, именно на эту стадию приходится максимальное время сновидений. ФБС обычно следует за ФМС и завершает полный цикл сна.

В отличие от медленного сна, ФБС имеет ярко выраженную активную природу. ФБС запускается из четко очерченного центра, расположенного в задней части мозга, в области варолиева моста и продолговатого мозга. Химическими передатчиками сигналов этих клеток служат ацетилхолин, глутаминовая и аспарагиновая кислоты. Во время ФБС клетки мозга чрезвычайно активны, однако информация от "входов" (органов чувств) к ним не поступает, и на "выходы" (мышечную систему) не подается. В этом и заключается парадоксальный характер этого состояния, отраженный в его названии.

В 80-ые годы были обнаружены принципиальной важности различия в пространственном распределении активирующих нейронов в бодрствовании и парадоксальном сне. Оказалось, что из всех активирующих мозговых систем, известных на сегодняшний день, которые совместно включаются при пробуждении и действуют весь период бодрствования, во время парадоксального сна активны лишь одна-две, а именно те, которые локализованы в ретикулярной формации ствола и используют в качестве передатчиков ацетилхолин, глутаминовую и аспарагиновую кислоты (Ковальзон В.М.). Все же остальные системы выключаются, и их нейроны молчат весь период парадоксального сна. Это молчание моноаминергических активирующих систем мозга (выделяющих в качестве медиаторов норадреналин, серотонин и гистамин) и является тем фундаментальным фактом, который определяет различие между бодрствованием и парадоксальным сном или, на психическом уровне - различие между нашим восприятием внешнего мира и восприятием мира воображаемого, мира сновидений.

Непонятным оставалось все же, как эта активация, столь отличная от активации в бодрствовании, отражается на работе коры. В 1996-99 годах исследования, проведенные методом ПЭТ-томографии, показали высокоспецифичный характер пространственного распределения активации и деактивации лимбической и паралимбической коры мозга человека в состоянии ФБС.

Таким образом, с одной стороны системы, организующие сон, имеют определенную привязанность к структурам мозга, с другой стороны показано, что ЭЭГ и поведенческую картину сна можно получить и при раздражении многих других центральных и даже периферических образований. Все это свидетельствует о сложной организации гипногенных систем, тесно связанных с системами, организующими бодрствование. При этом А.М.Вейн, на основании подробного анализа динамики сна у больных с поражением лимбико-ретикулярного комплекса, предполагал наличие интегративных аппаратов сна, регулирующих своевременное функционирование активирующих и деактивирующих систем мозга, последовательное включение фаз и стадий сна; эти структуры должны иметь тесную анатомическую и функциональную связь с образованиями лимбико-ретикулярного комплекса (ЛРК).

Нейрохимические системы, участвующие в организации сна

Нейрохимическая организация сна в настоящее время представляется таинственной и недостаточно изученной, т.к. схема нейрохимической организации сна М.Жуве, предложенная им в 60 и 70-ые годы двадцатого столетия, представляется "рассыпающейся" и критикуемой, в первую очередь самим ее творцом. Наиболее бесспорными фактами являются ведущая роль ГАМК в организации ФМС и модулирующая роль ГАМК в организации ФБС, а также важная роль ацетилхолина, глутаминовой и аспарагиновой кислот в организации ФБС. Вот почему мы хотели особо остановиться на ГАМК-ергических церебральных системах.

ГАМК-ергические системы мозга

В коре головного мозга существует шесть типов клеток, из них два типа клеток представлены наиболее широко: пирамидальные (длинноаксонные) и зернистые (короткоаксонные). Зернистые клетки представляют собой разновидность ГАМК-ергических интернейронов, оказывающих контролирующий (ингибирующий) эффект на пирамидальные нейроны. Однако недавно выяснилось, что основная функция зернистых клеток - это синхронизация деятельности различных популяций нейронов в тета (4-8 Гц), гамма (40-100 Гц) и ультра-быстром частотных диапазонах (200 Гц). Благодаря такой синхронизации возникает возможность согласованной работы даже анатомически удаленных друг от друга областей. Зернистые клетки получают импульсы из таламуса и находятся во 2 и 4 слоях новой коры. Эти слои максимально выражены в зрительной коре и практически отсутствуют в двигательной коре. Взаимодействие зернистых и пирамидальных нейронов при активном участии таламуса обеспечивает генерацию дельта-волн в ДС.

Клетки коры головного мозга имеют различное происхождение. Пирамидальные клетки и глия возникают в онтогенезе из вентрикулярной зоны телэн-цефалона. Зернистые ГАМК-ергические интернейроны мигрируют в кору из полосатого тела. Этот процесс продолжается в течение 6 лет постнатального периода. Зернистые клетки дифференцируются раньше пирамидальных и осуществляют контроль за дифференцировкой и синаптогенезом последних. На ранних стадиях кортикального нейрогенеза ГАМК оказывает возбуждающее действие на нейроны, что необходимо для накопления внутриклеточного Са2+, без чего невозможен рост и дифференцировка клеток. ГАМК-ергические кортикальные нейроны вырабатывают белок реелин, который служит "маяком" для мигрирующих клеток. Височная и лобная кора наиболее удалены от места миграции ГАМК-ергических нейронов. Возможно, это обусловливает наиболее частое возникновение эпилептических очагов именно в этих зонах.

Другая особенность заключается в том, что зернистые клетки имеют на своей поверхности NMDA-рецепторы, поэтому глутамат может вызывать возбуждение зернистых клеток, которые начинают тормозить выработку ацетилхолина в пирамидальных клетках. Таким образом, агонисты NMDA-рецепторов могут усиливать ГАМК-ергическое торможение, а антагонисты - ослаблять. По-видимо-му, при корковых эпилептических очагах назначение больному антагонистов NMDA-рецепторов патогенетически неоправданно, несмотря на то, что указанный побочный эффект проявляется лишь при больших дозировках.

Помимо NMDA-рецепторов на поверхности зернистых клеток располагаются рецепторы к дофамину (D4) и серотонину 5-НТ2А. Антагонисты 5-НТ2А, например, ритансерин, увеличивают представленность ДС в структуре сна. Возможно, это связано с их воздействием на зернистые клетки коры.

Декарбоксилирование глутамата является основным путем образования ГАМК, помимо этого ГАМК образуется также в пресинаптической терминали из предшественника полиаминов орнитина.

Хорошо известна роль таламо-кортикальной системы в организации сна. Медиатором таламо-кортикальной системы является ГАМК, содержание которой во время сна увеличивается на 15%. Недостаточная активность ГАМК внутри таламо-кортикальной системы является одним из ведущих механизмов развития эпилепсии.

Ведущую роль в организации ЦБС играют пейсмейкеры, расположенные в супрахиазматических ядрах гипоталамуса, основу которых составляют ГАМК-ергические нейроны.

Необходимо учитывать неоднородность ГАМК-ергических систем в ЦНС: продемонстрирована роль ГАМКА, ГАМКВ и ГАМКС рецепторов в организации ДС и ФБС.

Во многих работах указывается на роль ГАМК в окончании ФБС посредством ингибирования серотонинергических нейронов дорсального ядра шва (входит в структуры антиэпилептической системы). Получены данные об участии ГАМК-ергических механизмов ствола мозга в контроле не только ФБС, но и бодрствования.

Таким образом, при переходе от дельта-сна к ФБС смещается акцент ГАМК-ергической активности с промежуточного мозга вниз на средний мозг. ФБС зависит от активности холинэргических, норадренергических и серотонинергических нейронов (в порядке включения), однако взаимодействие между ними осуществляют, по-видимому, ГАМК-ергические системы.

Широко используются фармакологические нагрузки как способ оценки ГАМК-ергических систем мозга. Применение мусцимола (селективного агониста ГАМКД рецепторов) приводило к увеличению медленноволнового сна и ФБС, тогда как применение мидазолама (агониста ГАМКД и омега (бензодиазепиновых) рецепторов) увеличивало представленность медленноволнового сна, но снижало представленность ФБС. Эти данные подчеркивают важную роль различных мест связывания в комплексе Коста (бензодиазепин-ГАМК-хлор-ионо-форного комплекса) в отношении структуры сна.

Комплекс Коста имеет разные омега-рецепторы: ω-1, ω-2, ω-5, ω-6. Максимальная представленность ω-1 рецепторов приходится на клетки моторной и сенсорной коры. Имеются данные об их встречаемости в структурах экстрапирамидной системы: бледный шар, черная субстанция и др. Омега-2 рецепторы широко распространены в структурах лимбической системы, а также в спинном мозге (там же и на периферии встречаются ω-5 и ω-6 рецепторы). Целым рядом работ показано, что применение селективных агонистов ω-1 рецепторов (золпидем, залеплон) приводит к исключительно снотворному эффекту. Одной из причин этого является различная занятость омега-рецепторов при контакте с лигандом. Например, для возникновения снотворного эффекта золпидема достаточно взаимодействие с 14% ω-1 рецепторов (что и происходит при использовании дозы в 10 мг), тогда как диазепам в терапевтической дозе блокирует до 30% всех омега-рецепторов и вызывает противотревожный, миорелаксирующий и другие эффекты.

Орексин-гипокретиновые системы

В последние годы значительное внимание привлекло участие в организации цикла "сон-бодрствование" новых гипоталамических систем, содержащих пептидные медиаторы орексин и гипокретин (Orexin А, В и Hypocretin 1,2), выделенные в 1998 году.

Гипокретин 1 - это орексин А + 5 аминокислот (Leu-Gly-Val-Asp-Ala-) на N-terminal и глицин на C-terminal.

Гипокретин 2 - это орексин В + глицин на C-terminal.

Нейроны, содержащие гипокретин, локализуются только в дорзальном и латеральном гипоталамусе, проецируются практически во все отделы мозга, в частности к образованиям, участвующим в регуляции сна. Они обладают:

  1. Модулирующим действием по отношению к НА-ергическим нейронам locus coeruleus
  2. Активирующими эффектами
  3. Участвуют в контроле цикла "сон бодрстовавние", пищевого поведения, эндокринных и кардио-васкулярных функций

Орексин А повышает локомоторную активность и является модулятором по отношению к нейроэндокринным функциям.

Интерес к этим системам высок, т.к. появилась гипотеза о снижении их активности у больных нарколепсией. Показано, что нарколепсия у собак связана с нарушениями в генах, ответственных за формирование Orexin /Hypocretin рецепторов 2-го типа. Эти гены локализуются на 12-й хромосоме собаки аналогичной 6-й хромосоме человека. В дальнейшем было выявлено снижение содержания орексина и гипокретина в спиномозговой жидкости больных нарколепсией. Несомненно, что это направление весьма перспективно для выработки новых терапевтических подходов у больных нарколепсией.

Серьезные дебаты идут в отношении участия серотонина в организации сна. Если ранее этот медиатор считался одним из важнейших в организации ФМС в целом и дельта-сна в частности, то в настоящее время большинство исследователей придерживаются точки зрения о "молчании монаминергических нейронов во сне". Вместе с тем существует достаточно исследований об увеличении времени сна в целом и дельта-сна в частности под влиянием серотонинмиметических средств (в частности антидепрессантов как трициклических, так и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина). Все это позволяет предположить определенную роль серотонина в организации сна, но не столь значимую, как это оценивалось ранее. Необходимо упомянуть о бытовавшем ранее представлении, что серотонин является основным "медиатором сна". Многочисленные исследования активности серотонинергических нейронов заднего ядра шва продемонстрировали, что эти нейроны максимально активны в период бодрствования, снижают активность в медленном сне, своеобразное "электрическое молчание" наблюдается в ФБС. Аналогично изменяется уровень серотонина во внеклеточном пространстве: максимальный уровень в бодрствовании, минимальный в ФБС. Как видно из приведенных ранее данных, активность ГАМК-ергических нейронов и уровни ГАМК ведут себя противоположным серотонину образом.

Высока роль в инициации сна мелатонина - нейрогормона, вырабатываемого эпифизом (Э), сетчаткой и кишечником.

Несомненно, что в организации сна значительная роль принадлежит пептидам. Обсуждается участие дельта-сон-индуцирующего пептида, вазопрессина, холецистокинина и др. Вместе с тем нельзя с уверенностью утверждать об участии пептидов в конкретной организации стадий и фаз сна. На примере дельта-сон-индуцирующего пептида можно увидеть, что в разных формах (устойчивых или неустойчивых к пептидазам) можно получить совершенно разное влияние на сон.

Имеется ряд других веществ, которые могут оказывать влияние на сон. Показано, что N0 влияет на организацию ДС и ФБС и одновременно является антиэпилептическим веществом. В последнее время придается значение ури-диновым рецепторам в организации сна. Однако эти направления пока недостаточно исследованы.

Мы предлагаем небольшую схему, которая отражает существующий порядок вещей.

Нейрохимические факторы сна и бодрствования
Традиционные:
  • ФМС: ГАМК, серотонин?
  • ФБС: ацетилхолин, глутаминовая и аспарагиновая кислоты, норадреналин?
  • Бодрствование: норадреналин, дофамин, серотонин, гистамин, ацетилхолин, глутаминовая и аспарагиновая кислоты
Новые:
  • орексин/гипокретин
  • мелатонин
  • дельта-сон-индуцирующий пептид
  • аденозин
  • простагландины (PGD2) [простагландин-D-синтаза - "ключевой фермент сна"]
  • интерлейкины (IL1 увеличивает дельта-сон и снижает ФБС)
  • мурамилпептид
  • цитокины

Заключая этот раздел, следует подчеркнуть, что нейрофизиологическая и нейрохимическая организация сна тесно связаны между собой; до настоящего времени не решен вопрос о механизмах, запускающих смену бодрствования сном и смену фаз и стадий внутри сна.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Инсомния: современные диагностические и лечебные подходы

Эволюция сна
Нейрофизиологическая и биохимическая организация сна здоровых людей
Электрофизиологическая и вегетативная характеристика фаз и стадий сна. Функции сна
Методы изучения сна. Структура сна: фаза медленного сна и фаза быстрого сна
Сон как хронобиологический процесс
Стресс и сон
Цикл "сон-бодрствование" здорового человека: возрастные аспекты
Международная классификация сна
Клиника и принципы диагностики инсомнии
Лечение инсомнии
Нелекарственные методы лечения инсомнии
Лечение инсомний, связанных с нарушением околосуточных ритмов
Глоссарий



 
 

Куда пойти учиться



 

Виртуальные консультации

На нашем форуме вы можете задать вопросы о проблемах своего здоровья, получить поддержку и бесплатную профессиональную рекомендацию специалиста, найти новых знакомых и поговорить на волнующие вас темы. Это позволит вам сделать собственный выбор на основании полученных фактов.

Медицинский форум КОМПАС ЗДОРОВЬЯ

Обратите внимание! Диагностика и лечение виртуально не проводятся! Обсуждаются только возможные пути сохранения вашего здоровья.

Подробнее см. Правила форума  

Последние сообщения



Реальные консультации


Реальный консультативный прием ограничен.

Ранее обращавшиеся пациенты могут найти меня по известным им реквизитам.

Заметки на полях


навязывание услуг компании Билайн, воровство компании Билайн

Нажми на картинку -
узнай подробности!

Новости сайта

Ссылки на внешние страницы

20.05.12

Уважаемые пользователи!

Просьба сообщать о неработающих ссылках на внешние страницы, включая ссылки, не выводящие прямо на нужный материал, запрашивающие оплату, требующие личные данные и т.д. Для оперативности вы можете сделать это через форму отзыва, размещенную на каждой странице.
Ссылки будут заменены на рабочие или удалены.

Тема от 05.09.08 актуальна!

Остался неоцифрованным 3-й том МКБ. Желающие оказать помощь могут заявить об этом на нашем форуме

05.09.08
В настоящее время на сайте готовится полная HTML-версия МКБ-10 - Международной классификации болезней, 10-я редакция.

Желающие принять участие могут заявить об этом на нашем форуме

25.04.08
Уведомления об изменениях на сайте можно получить через раздел форума "Компас здоровья" - Библиотека сайта "Островок здоровья"

Островок здоровья

 
----
Чтобы сообщить об ошибке на данной странице, выделите текст мышью и нажмите Ctrl+Enter.
Выделенный текст будет отправлен редактору сайта.
----
 
Информация, представленная на данном сайте, предназначена исключительно для образовательных и научных целей,
не должна использоваться для самостоятельной диагностики и лечения, и не может служить заменой очной консультации врача.
Администрация сайта не несёт ответственности за результаты, полученные в ходе самолечения с использованием справочного материала сайта
Перепечатка материалов сайта разрешается при условии размещения активной ссылки на оригинальный материал.
© 2008 blizzard. Все права защищены и охраняются законом.