kub
Островок  здоровья

----
  
записная книжка врача акушера-гинеколога Маркун Татьяны Андреевны
----
 
 
 

Психофармакотерапия депрессий: от теории к практике

М. Ю. Дробижев
Научный центр психического здоровья РАМН

Введение

Депрессия как клиническая патология была известна еще в Древней Греции, однако вплоть до XX столетия прогресс в понимании этого страдания ограничивался разработкой некоторых нелекарственных методов лечения, включая психоанализ, когнитивную и поведенческую терапию. Лишь в течение последних 50 лет после открытия первых антидепрессантов - ингибиторов моноаминоксидазы (ИМАО) и трициклических производных (ТЦА) - биологический подход прочно занял ключевое положение в изучении патогенеза депрессивных состояний. В соответствии с биологическим подходом в основе психопатологических проявлений депрессии лежат генетически обусловленные физиологические нарушения. Показано, что наследственность играет значительную роль при биполярном аффективном расстройстве. Отмечена тенденция к накоплению депрессий у близких родственников больного, что подтверждает гипотезу о связи рассматриваемых расстройств с генетическими аномалиями.

В рамках биологического подхода активно изучался патогенез депрессии. При этом была выдвинута классическая моноаминовая гипотеза формирования депрессии, которая в течение длительного времени сохраняла решающее значение для изучения патогенеза депрессии и разработки новых антидепрессантов. Лишь в последнее время определяющее положение моноаминовой гипотезы подвергается пересмотру в связи с разработкой иных биологических моделей патогенеза депрессии. Такие модели основаны на особенностях нарушений функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой [92], гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной и некоторых других систем организма [61]. К сожалению, ни одна из разработанных моделей не может претендовать на роль единой гипотезы, полностью объясняющей природу депрессии и тимолептическое (антидепрессивное) действие антидепрессантов. Вместе с тем совокупность этих моделей в сочетании с современными методами оценки эффектов новых лекарственных средств представляет собой трамплин для дальнейшего прогресса в области клинической психофармакологии.

Моноаминовая гипотеза депрессии

Внедрение в клиническую практику в 50-х годах прошлого века первых химических антидепрессантов - ТЦА и ИМАО - ознаменовало собой начало новой эры в психофармакотерапии депрессий. Действительно, до появления антидепрессантов лечение депрессий осуществлялось в основном различными симптоматическими средствами. Причем применялись не только сравнительно безопасные общеукрепляющие (препараты железа, фитин и др.), успокаивающие (бромиды, препараты валерианы, сульфат магния и др.) препараты, но и некоторые алкалоиды, наркотические вещества [1,7]. Так, В. А. Гиляровский [1] рекомендовал применять при лечении депрессивных состояний таблетки кодеина, настойку опия в комбинации с ревенем и подкожные введения морфина. Г. Майер [5] сообщал об использовании алкалоида резерпина (серпазила), выделенного из индийского кустарника Rauwolfia serpentina (Кустарник назван в честь Leonhart Rauwolf, который впервые привез это растение в Европу еще в 16 веке. Следует указать, что задолго до этого вливания настоя из листьев Rauwolfia serpentina использовались в Индии для седации психических больных. Об этом свидетельствует в частности местное название растения - Pagal-Ka-Dawa - трава против безумия.). Эффективность указанной терапии депрессий была крайне низкой [6]. Позднее было показано, что резерпин вообще нередко усиливает проявления депрессии. Кроме того, лечение сопровождалось выраженными побочными эффектами (дискинетическими, вегетативными и сердечно-сосудистыми), а также формированием зависимости.

Неудовлетворенность результатами лечения депрессий провоцировала настойчивые поиски новых методов терапии. После того как J. Delay, P. Deniker [31] сообщили о первых успехах в использовании нейролептиков (производных фенотиазина) у больных шизофренией, стали предприниматься попытки применить эти медикаментозные средства при аффективных расстройствах. Рассматривался вопрос о возможности улучшить результаты терапии резерпином за счет его сочетания с фенотиазинами [5]. Появились сообщения о том, что рассматриваемые нейролептики эффективны не только при маниакальных состояниях, но и при ажитированных депрессиях и депрессивных состояниях с бредом [5].

В дальнейшем предпринимались попытки модифицировать трициклическое ядро производных фенотиазина, для того чтобы "выявить" их антидепрессивные свойства. Одна из таких попыток в 1954 году завершилась синтезом препарата G-22355, или гидрохлорида 5-(3-диметиламинопропил)-иминодибензила, обладающего атропиноподобным, папавериноподобным и противогистаминным действием [6]. (Иминодибензил и некоторые его производные известны как химические соединения еще с 1889 г., однако длительное время препараты этого ряда не изучались.) У этого соединения трициклическая часть молекулы представлена иминодибензильным (или дибензоазепиновым) гетероциклом - соединением, отличающимся от фенотиазинового препарата пропазина (промазин, празин и др.) только тем, что атом серы изостерически заменен в его молекуле этиленовым мостиком (группой - СН2 - СН2-).

Позднее швейцарский психиатр R. Kuhn в 1957 году впервые использовал этот препарат, получивший название имипрамина (мелипрамина), для лечения депрессий. Оказалось, что изучаемое медикаментозное средство, основу которого составляет дибензоазепиновое (трициклическое) ядро, эффективно купирует депрессивные состояния и потому может рассматриваться в качестве первого трицикличеркого антидепрессанта или тимолептика (ТЦА) [63]. Авторы отметили, что наиболее характерным для действия этого препарата является улучшение настроения, и предложили отнести его к новой группе психотропных препаратов — тимолептиков. Предлагалось также обозначать действие медикаментозного средства как "эутимическое".

В отличие от имипрамина открытие ипрониазида произошло во многом случайно. Интенсивные поиски новых противотуберкулезных препаратов привели в 1951 году к синтезу гидразида изоникотиновой кислоты (изониазид) и его изопропильного аналога — ипрониазида (марсилид, марсалид, ипронид). Лечение туберкулеза изониазидом у некоторых больных сопровождалось улучшением настроения, а ипрониазид вызывал даже эйфорию и психомоторное возбуждение. В связи с этим была предпринята попытка использовать рассматриваемые препараты в качестве антидепрессантов. В 1958 году N. Kline [64] установил, что ипрониазид (в отличие от изониазида) эффективен при лечении депрессии.

К этому времени были уже накоплены обширные экспериментальные данные, позволяющие раскрыть механизм антидепрессивного действия ипрониазида. Так, в 1955-1956 годах было открыто угнетающее действие резерпина на центральную нервную систему, обусловленное уменьшением содержания в тканях мозга нейромедиаторных моноаминов - серотонина и норадреналина [23] (Нейромедиаторные моноамины (нейромедиаторы, нейротрансмиттеры, синаптические передатчики) - химически активные вещества, образующиеся в нервной ткани и осуществляющие химическую фазу процесса синаптической передачи возбуждения, посредством воздействия на особые чувствительные места мембраны нейрона - рецепторы.).

Предполагалось, что обратный процесс - увеличение концентрации этих биологически активных веществ - должен приводить к антидепримирующему (стимулирующему) действию. Такие предположения получили экспериментальное подтверждение. Ипрониазид ослаблял угнетающее влияние резерпина на центральную нервную систему у экспериментальных животных [16], оказывая ингибирующее влияние на активность моноаминоксидазы (МАО) - фермента, вызывающего дезаминирование моноаминов. Соответственно рассматриваемый препарат и другие, близкие к нему по действию медикаментозные средства, стали называть ингибиторами МАО (ИМАО).

Во многом на основании этих данных была разработана классическая моноаминовая гипотеза патогенеза депрессий, которая в дальнейшем доминировала на протяжении почти 50 лет [24, 93, 103]. Оригинальная формулировка моноаминовой гипотезы предполагала следующее. В основе депрессивных состояний лежит функциональный дефицит моноаминов (норадреналина и серотонина) в ключевых областях головного мозга (рис. 1, 2), а клинический эффект первых антидепрессантов связан с повышением уровня моноаминов в синапсах за счет ингибирования МАО или обратного захвата норадреналина и серотонина (рис. 3, 4).

Вслед за открытием тимолептических свойств первых антидепрессантов начались работы по "модификации" их молекул, а также поиску других химических соединений, обладающих сходными свойствами. В результате этих работ был открыт ряд новых препаратов [6]. Так при изучении имипрамина было обнаружено медикаментозное средство, которое следует рассматривать как естественную (биогенную) модификацию молекулы этого ТЦА. Оказалось, что из имипрамина, который с химической точки зрения является не только трициклическим соединением (по структуре ядра), но и (по структуре боковой цепи) третичным амином, в организме образуется его дезметилированный метаболит (дезмети-лимипрамин) - вторичный амин, обладающий выраженной антидепрессивной активностью [44]. Дезметилимипрамин, полученный в дальнейшем синтетическим путем (дезипрамин, пертофран, и др.), нашел практическое применение в качестве антидепрессивного препарата. В связи с этим при синтезе новых соединений, обладающих тимолептическим эффектом, стали обращать внимание не только на третичные (подобные по химической структуре имип-рамину), но и на вторичные амины (сходные с его дезметилированным метаболитом - дезметилимипрамином).

Поскольку антидепрессанты из рассмотренных групп, как правило, обладали выраженными побочными эффектами, в пределах классической моноаминовой гипотезы продолжался рациональный поиск новых поколений препаратов, превосходящих по безопасности ТЦА и ИМАО [107]. Одна из реализованных стратегий научного поиска - создание веществ с более избирательным (селективным) воздействием на обратный захват серотонина или норадреналина в нейронах. Так, были созданы селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) - пароксетин, сертралин, циталопрам, флувоксамин и флуоксетин. В отличие от ТЦА СИОЗС относительно слабо влияют на когнитивную и психомоторную сферу и практически не мешают выполнению повседневных действий, например вождению автомобиля [34; 40, 51-53, 95, 113]. Однако следует отметить, что и СИОЗС не лишены побочных эффектов. Причем если некоторые из них, такие как тошнота, обычно редуцируются в процессе терапии, то другие, например нарушения половых функций, могут персистировать.

В русле рассматриваемой стратегии научного поиска оказался и сравнительно недавно разработанный селективный ингибитор обратного захвата норадреналина (СИОЗН) -рибоксетин, отличающийся достаточно хорошими показателями переносимости [101,114].

Предпринимались попытки создания ИМАО, обладающих большей избирательностью действия. Так, при дальнейшем изучении ипрониазида было установлено, что существуют разные изоформы МАО, отличающиеся по свойствам и способности воздействовать на различные нейромедиаторные моноамины [2-4]. МАО типа А принимает участие в метаболизме серотонина, норадреналина, нор-метадреналина, МАО типа Б - β-фенил-этиламина и бензиламина. В дальнейшем были обнаружены вещества, являющиеся избирательными ингибиторами двух изоформ МАО (А и Б). Причем лишь ИМАО типа А продемонстрировали тимолептические свойства. Однако и эти селективные (но необратимые) ингибиторы МАО-А не решили проблемы побочных эффектов, поскольку они оказались связаны не столько со специфическим подавлением одной изоформы МАО, сколько с необратимостью ингибирования фермента [30]. Поэтому ИМАО следующего поколения разрабатывались таким образом, чтобы подавлять активность МАО на конкурирующей основе. Применение этих антидепрессантов, известных как обратимые селективные ингибиторы МАО-А (ОСИМАО-А), сопровождается значительно меньшим риском взаимодействия с пищевыми продуктами, содержащими тирамин. К тимолептикам этой группы относятся моклобемид [116], брофаромин [27] и бефлоксатон [30, 96].

Возникновение прямо противоположной стратегии создания новых антидепрессантов - разработка препаратов "двойного действия", одновременно влияющих на функции норадреналина и серотонина [67] - мотивировалось сравнительно невысоким уровнем эффективности таких "селективных" медикоментозных средств [82]. Соответственно возобновился поиск тимолептиков, обладающих свойствами ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН). Среди последних в настоящее время используются венлафаксин и милнаципран.

Моноаминовая гипотеза длительное время обеспечивала поступательное развитие психофармакологии антидепрессантов. Она неизменно находила свое подтверждение в экспериментальных исследованиях in vitro и in vivo (на животных) [83]. Однако несмотря на известную популярность среди врачей и пациентов эта гипотеза не могла объяснить целого ряда клинических наблюдений. Последние свидетельствовали, например, о том, что собственно тимолептическое действие рассматриваемых препаратов, как правило, отставлено во времени (иногда на 2-3 недели). В то же время повышение уровня моноаминов регистрировалось уже в первые 2 дня приема препаратов.

Не совсем "вписываются" в рассматриваемую концепцию и некоторые антидепрессанты. В качестве примера можно указать на миансерин, который не блокирует ни обратный захват моноаминов, ни активность МАО [14, 66]. Еще один пример - тианептин, который является антидепрессантом, при этом его непосредственное действие заключается в стимуляции обратного захвата серотонина [118]. Наконец, не совсем вписывается в рассматриваемую концепцию тот факт, что многие тимолептики способны купировать не связанные с депрессией симптомокомплексы различного происхождения (тревожно-фобические, обсессивно-компульсивные расстройства и т. д.).

Все эти вопросы остаются предметом научной дискуссии вплоть до настоящего времени. Причем последовательно были выдвинуты две гипотезы, позволяющие объяснить задержку во времени тимолептического эффекта антидепрессантов [112]. Более ранняя из них - рецепторная (рис. 5, 6) - предполагает, что депрессия сама по себе возникает не столько из-за уменьшения концентрации нейромедиаторных моноаминов в тканях мозга, сколько из-за возможной компенсаторной сенсибилизации (up-regulation) постсинаптических моноаминергических рецепторов, сопровождающейся увеличением их количества. При этом передача возбуждения в синапсе все более затрудняется, поскольку количество нейромедиатора остается на прежнем, крайне низком,уровне. Антидепрессанты (независимо от того как они действуют первоначально) в конечном итоге вызывают десенсибилизацию ключевых рецепторных структур, уменьшая их количество. При этом восстанавливается баланс между концентрацией нейромедиатора и функциональными возможностями моноаминергических рецепторов. Однако этот процесс перенастройки требует времени. Соответственно откладывается и терапевтический эффект препарата.

Согласно современным представлениям [112] рассматриваемая гипотеза больше сообразуется не столько с динамикой тимолептического действия антидепрессантов, сколько с некоторым улучшением переносимости таких психотропных средств, которое наблюдается при их длительном приеме.

Действительно, первоначальное увеличение концентрации нейромедиаторных моноаминов в тканях мозга, возникающее под воздействием тимолептиков, в условиях, когда постсинаптические моноаминергические рецепторы все еще сенсибилизированы, может сопровождаться развитием острых побочных эффектов. Однако последующий процесс десенсибилизации рецепторных структур будет сопровождаться улучшением переносимости антидепрессантов.

Более современная гипотеза, объясняющая отсроченное действие антидепрессантов - генная (рис. 7, 8) - предполагает, что депрессия возникает не столько из-за дефицита нейромедиаторных моноаминов, сколько из-за изменения работы критически важных генов, декаскада химических процессов, запускаемых уже после воздействия на постсинаптические рецепторы. При этом одни гены перестают "выдавать команду" на синтез нейротрофических факторов (рис. 9), необходимых для нормального функционирования нейронов. При этом нейроны могут подвергнуться атрофии. Другие - напротив, инициируют выработку большого количества рецепторных структур (См рецепторную гипотезу патогенеза депрессий). Антидепрессанты же, независимо от того как они действуют первоначально, в конечном итоге заставляют критический ген активизироваться или, наоборот, инактивироваться.

Понятно, что на эти процессы уходит определенное время. Соответственно терапевтический эффект антидепрессанта "откладывается".

Рассматриваемая гипотеза может объяснить не только задержку с началом тимолептического действия, но и индивидуализированный характер реакции пациента на рассматриваемые препараты. Например, возможно, что конкретный антидепрессант не оказывает влияния на депрессивные симптомы у некоторых больных, поскольку его первоначальные эффекты, в силу особенностей химических процессов, происходящих в нейроне, не трансформируются в "перенастройку" генов.

В дальнейшем было предложено объяснение тимолептической активности антидепрессантов, биохимическая активность которых не укладывалась в рамки классической моноаминовой гипотезы. В частности выявлены так называемые аутосомные рецепторы, блокада которых позволяет уменьшить активность нейрона (рис. 10). Было показано, что миансерин, который не блокирует ни обратный захват моноаминов, ни активность МАО, усиливает норадренергиче-скую функцию, преимущественно подавляя ингибирующее действие пресинаптических α2-адренорецепторов [14, 66]. Установлено, что и действие СИОЗС, по крайней мере, отчасти реализуется через аутосомные серотониновые рецепторы типа 1А [29]. Показано, что новый тетрациклический антидепрессант миртазапин, который классифицируется как норадренергический и специфический серотонинергический антидепрессант (НАССА), усиливает функциональную активность и серотонина, и норадреналина, но не путем влияния на их обратный захват, а, прежде всего, посредством блокады ингибирующих пресинаптических α2-адренорецепторов и некоторых подтипов серотониновых рецепторов [19,67].

Наконец, высказана гипотеза о том, что антидепрессанты воздействуют на разветвленные и различные по своим функциям моноаминовые проводящие пути ЦНС и, соответственно, способны купировать не связанные с депрессией различные симптомокомплексы [18, 50, 80]. Среди последних - тревожно-фобические состояния, такие как социальная фобия, панические атаки, генерализованное тревожное расстройство [68], обсессивно-компульсивное расстройство [8, 46; 86, 90, 105], нарушения пищевого поведения [22], синдром хронической усталости [102], агрессия и нарушения поведения [89], посттравматическое стрессорное расстройство [102].

Завершая обсуждение моноаминовой гипотезы, следует отметить, что, несмотря на очевидное улучшение переносимости, антидепрессанты последних поколений обладают, по всей вероятности, механизмом действия, сходным с механизмом традиционных ТЦА и ИМАО и, соответственно, во многом сопоставимым с ТЦА показателями эффективности. Именно поэтому можно услышать высказывания, что разработка новых тимолептиков не привела к значительному прогрессу в лечении депрессии со времени появления первых ТЦА и ИМАО [83]. В настоящее время предпринимаются попытки пересмотреть доминирующее положение моноаминовой гипотезы в плане дальнейшего понимания патогенеза депрессии и разработке новых антидепрессантов. В русле таких попыток - изучение связей между депрессией и гиперактивностью гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы [83].

Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система

Нейроэндокринная реакция на любую актуальную или потенциальную угрозу (стресс) регулируется гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системой. Стресс сопровождается выбросом кортикотропин-релизинг фактора (КТРФ) из гипоталамуса [35]. КТРФ воздействует на КТРФ-рецепторы передней доли гипофиза. Последняя отвечает выбросом адренокортикотропного гормона (АКТГ), который, в свою очередь, стимулирует высвобождение глюкокортикоидов (кортизол) из коры надпочечников. В норме эти процессы вскоре прекращаются, поскольку гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система регулируется по механизму обратной связи. Дело в том, что в передней доле гипофиза представлены глюкокортикоидные рецепторы. Последние играют ключевую роль в торможении гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и дальнейшей секреции глюкокортикоидов в условиях стресса [62,92].

При депрессии этот механизм обратной связи, по всей видимости, не срабатывает [119] (рис. 11). Соответственно обнаруживаются признаки гиперреактивности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы [17]. Среди таких признаков: повышение уровня КТРФ в спинномозговой жидкости пациентов, страдающих депрессивными состояниями [11,81]; свидетельствующее о выбросе КТРФ значительное снижение участков связывания в КТРФ-рецепторах префронтальной коры у жертв суицидальных попыток [81], а также гиперплазия надпочечников [35,97] и гиперкортизолемия. Последняя наблюдается у 33-66% больных с депрессивными состояниями [26, 43, 69,83].

При депрессиях гиперреактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы носит стойкий характер. Это подтверждается, в частности, пониженной реакцией на введение дексаметазона (дексаметазоновый тест) [35, 97] и уплощением кривой выброса АКТГ в ответ на тест с КТРФ [45, 55]. Длительная гиперреактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы приводит к уменьшению активности мозгового нейротрофического фактора, играющего (как о том уже упоминалось выше) одну из ключевых ролей в патогенезе депрессии (рис. 9, 11).

Таким образом, понижение активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы рассматривается как потенциальный метод терапии депрессии [115]. Причем на роль новых антидепрессантов предлагается сразу несколько групп препаратов: антагонисты глюкокортикоидов, ингибиторы синтеза кортизола, а также антагонисты КТРФ [35]. Так, недавно было показано, что на поведенческих моделях у животных некоторые селективные антагонисты КТРФ-рецепторов обнаруживают антидепрессивное действие [88]. В одном из этих исследований [79] для лечения депрессий использовались ингибиторы синтеза кортизола - миноглютетимид, метирапон, кетоконазол (как по отдельности, так и в комбинации друг с другом), которые назначались курсом на 8 недель 20 пациентам с резистентными к терапии депрессивными расстройствами. Исследование полностью завершили 17 больных, и у 65% из них был зафиксирован хороший эффект, причем у 4-х (24%) пациентов наблюдалась многолетняя ремиссия [79]. Имеются также предварительные данные о редукции депрессивной симптоматики на фоне приема низких доз (3 мг/сут) де-ксаметазона, который является антагонистом глюкокортикоидов [104].

Наиболее значительные результаты в плане нормализации функций гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы были получены при использовании подхода, предусматривающего воздействие на серотонинергическую активность гипоталамических нейронов. Достоверно известно,что серотонин высвобождает КТРФ в гипоталамусе, и, воздействуя на клетки гипофиза и надпочечников, стимулирует секрецию АКТГ и кортизола. Соответственно при снижении концентрации этого моноамина возникает возможность подавления наблюдающейся при депрессиях гиперреактивности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

Актуализация такой возможности связана с широким применением антидепрессанта - тианептина, обладающего (как уже упоминалось выше) способностью стимулировать обратный захват серотонина (рис. 12). Действительно, в целом ряде исследований было показано благоприятное воздействие тианептина на функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. В частности было установлено, что этот антидепрессант изменяет нейроэндокринную реакцию на стресс (рис. 13). У животных, не получающих этого препарата, после 30-минутной иммобилизации (распространенная экспериментальная модель стресса) в плазме крови резко повышается уровень АКТГ (с 41 до 727 пг/мл) и кортизола (с 2,3 до 29,5 нг/100 мл) [32]. В условиях премедикации тианептином этот прирост уменьшается на 43 и 16% соответственно. В более позднем исследовании [33] было показано, что регулярное введение лабораторным животным тианептина в дозе 10 мг/кг в течение 2 недель вызывает достоверное (на 12%) понижение содержания КТРФ в гипоталамусе (рис. 14).

Р-субстанция

Р-субстанция - это нейропептид, участвующий в формировании и передаче болевых импульсов (рис. 15). Нейроны, содержащие P-субстанцию, обнаружены в некоторых регионах головного (гипоталамус, миндалина, лимбическая область) и спинного мозга, участвующих в регуляции эмоций и вовлеченных в реакцию на стресс [54]. В экспериментах на животных установлено, что под воздействием стресса в указанных регионах ЦНС возрастает концентрация P-субстанции, а плотность ее рецепторов быстро уменьшается. Считается, что это защитная реакция мозга в ответ на повышение синтеза Р-суб-станции (рис. 16).

При разработке новых анальгетиков было синтезировано несколько антагонистов Р-субстанции [110]. Их химическая структура была во многом сходна с некоторыми известными антидепрессантами - фенелзи-ном, имипрамином, флуоксетином.

Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система

Тот факт, что гипотиреоидизм может служить причиной развития депрессии, а лечение тироксином - способствовать ее редукции, был установлен более чем полвека назад [10]. Вместе с тем у большинства пациентов с депрессией биохимических признаков гипотиреоидизма не выявляется. Тем не менее депрессия и гипотиреоидизм обнаруживают общие клинические проявления, включая пониженное настроение, чувство слабости, когнитивные нарушения [59] (рис. 17). Более того, у больных депрессиями наблюдается целый ряд аномалий тиреоидной системы, наблюдающихся при нормальных концентрациях гормонов щитовидной железы в крови [59]. К таким аномалиям относят: небольшое повышение уровня тироксина (Т4) [13], некоторая задержка с выделением тиреотропинового гормона (ТТГ) в ответ на стимуляцию гипофиза тиреотропин-релизинг фактором (ТРФ) [48], а также уплощение нормальных колебаний уровней ТТГ в ночные часы [12]. При этом повышение уровня Т4 связано с тем, что у больных с депрессиями нарушается процесс конверсии Т4 в Т3, что может быть обусловлено повышенным уровнем кортизола (см. выше), а также более активным переносом ТЗ через гематоэнце-фалический барьер у больных с аффективной патологией [61].

Повышение уровня Т4 может быть связано и с нарушением (в условиях гиперкортизолемии) функциональных связей между гипоталамусом и другими структурами головного мозга, особенно с гиппокампом, что в свою очередь ведет к прямой стимуляции глюкокортикоидами нейронов, продуцирующих ТРФ [60]. Интересно, что подобные нарушения обычно полностью редуцируются при успешной терапии депрессии. Предполагается, что нормализация функции щитовидной железы на фоне терапии антидепрессантами может быть связана с активацией конверсии Т4 в ТЗ в головном мозге [25], а также с непосредственным воздействием на ТРФ-нейроны гипоталамуса [59].

Выявление столь многозначных ассоциаций между депрессией и функцией гипоталамо-гипофизарно-тиреодной системы позволили I. М. Jackson [61] рекомендовать проводить исследование тиреоидной системы всем больным депрессией и при выявлении субклинического гипотиреоидизма назначать дополнительно Т4 (или ТЗ) в тех же дозах, которые применяются при значительно сниженной функции щитовидной железы. Автор предлагает дополнять лечение резистентных депрессией тиреоидными гормонами. Хотя эффективность этой сочетанной терапии пока не имеет достоверного подтверждения, по предварительным данным рассматриваемый подход к терапии депрессивных состояний может быть успешным примерно в 25% случаев [61].

Роль гиппокампа при депрессии

В экспериментальных исследованиях на животных (хомяки, приматы) показано, что в нейронах гиппокампа, прежде всего из субрегионов СА1 и САЗ, в условиях стресса и при повышении уровней глюкокортикоидов наблюдаются атрофические процессы с сокращением дендритов [99, 74]. При тяжелом хроническом стрессе или длительном введении глюкокортикоидов нейроны погибают (рис. 11). В соответствии с данными компьютерно-томографических исследований у пациентов с депрессией и повышением уровня глюкокортикоидов также отмечается уменьшение объема гиппокампа [20-21, 99, 106].

Таким образом, тимолептическая активность может быть связана со способностью предотвращать атрофию нейронов гиппокампа и их гибель в условиях депрессии. В экспериментах на животных показано, что указанные негативные процессы предотвращаются подавлением синтеза стероидов в надпочечниках [73]. Интересно отметить, что вызванную стрессом атрофию гиппокампа предотвращает антидепрессант тианептин (стимулятор обратного захвата серотонина), тогда как ТЦА и СИОЗС (флуоксетин и пароксетин) такого действия не оказывают [72] (рис. 18, 19). Так, тианептин повышает спонтанную активность пирамидальных клеток гиппокампа (СА1) [36], что наиболее вероятно связано с уже упомянутым благоприятным воздействием на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, реализующимся как непосредственно, так и через активацию мозгового нейротрофического фактора (рис. 12, 9). Установлено также, что премедикация рассматриваемым антидепрессантом предотвращает укорочение дендритов у экпериментальных животных, подвергшихся воздействию 6-часового стресса (рис. 19) [117].

Внутриклеточные механизмы формирования депрессий

Все современные антидепрессанты обладают внеклеточным действием. Однако наиболее эффективные и популярные из них действуют и на межклеточные белки (рис. 7, 8) [83]. Предполагается, что целый ряд веществ (вторичных мессенджеров) может участвовать в процессе внутриклеточной передачи действия антидепрессантов. Однако исследователи пока концентрируют свои усилия на изучении одного из таких мессенджеров - циклического аденозин 3’,5’-монофосфата (цАМФ) и его факторе транскрипции - цАМФ реактивном элементсвязывающем протеине (ЦРЭП). ЦРЭП контролирует несколько путей воздействия системы цАМФ на экспрессию генов [42, 76] и сам по себе может быть активирован при участии целого ряда внутриклеточных процессов и различных связанных с ними рецепторов [38, 70, 75].

Считается, что активация системы цАМФ и ЦРЭП может приводить к регуляции специфических групп генов в гиппокампе, которые участвуют в реализации эффекта антидепрессантов [85]. Недавно получены данные о тимолептической активности цАМФ фосфодиестеразы - фермента, ответственного за разрушение цАМФ [38]. Иными словами, последние достижения в молекулярной и клеточной биологии позволяют приступить к исследованиям внутриклеточных механизмов, через которые антидепрессанты оказывают воздействие на функции нейронов. Возможно, вскоре будут созданы антидепрессанты с прямым внутриклеточным действием, которые теоретически будут обладать более быстрым клиническим эффектом в сравнении с современными препаратами [83].

Нейротропные факторы

За последние годы показано, что нейротропные факторы, получившие свое название за воздействие на дифференциацию и развитие нейронов, также играют важную роль в функциях зрелого мозга [58]. На основании этих факторов были разработаны новые лекарственные средства для терапии целого ряда нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. Теперь они привлекают внимание исследователей как потенциальная основа для синтеза новых антидепрессантов.

Один из наиболее изученных нейротропных факторов в контексте сопряженности с депрессией и стрессом - мозговой нейротрофический фактор (МНФ) [37, 39] (рис. 9). Однократное и повторное воздействие стресса нарушает активность МНФ в субрегионе САЗ гиппокампа [109]. Длительное снижение активности МНФ может играть важную роль в процессе атрофии нейронов, а также их повышенной уязвимости к последующим повреждающим воздействиям [83].

Достаточно наглядны взаимосвязи между МНФ и депрессией. Так, на экспериментальных моделях депрессии у животных было показано, что интракраниальное введение МНФ редуцирует поведенческие нарушения, аналогичные наблюдающимся при депрессивных состояниях [108]. Указывается также, что длительное применение практически всех современных антидепрессантов сопровождается повышением активности МНФ [84, 85].

Сравнительно большой размер молекулы МНФ затрудняет его проникновение через гематоэнцефалический барьер и, следовательно, препятствует использованию этого вещества в качестве нового антидепрессанта. Однако, по мнению М. Sandier [98], следует добавить немного фантазии и предположить, что синтез МНФ и/или "похожих" молекул будет в конечном итоге освобожден от всяких затруднений. Не следует забывать и о целом ряде других нейротропных факторов, которые также могут соучаствовать в реализации тимолептического действия антидепрессантов, что дает сотни потенциальных возможностей для создания новых препаратов [83].

Метаболизм фосфолипидов

Взаимодействие нейротрансмиттеров с метаболизмом фосфолипидов -ключевой компонент передачи сигналов в ЦНС. Фосфолипиды содержат как насыщенные, так и ненасыщенные жирные кислоты. При депрессии наблюдается патологическое снижение уровней ненасыщенных жирных кислот (эйкозапентаноевая кислота и другие омега-3 жирные кислоты) и избыточные уровни омега-6 жирной кислоты - арахидоновой кислоты. Возможно, что лечебное применение эйкозапентаноевой кислоты будет способствовать редукции депрессивных симптомов в результате коррекции указанных нарушений. Предполагается также, что патологические изменения в уровнях жирных кислот связаны с некоторыми ферментными аномалиями, в первую очередь - фосфолипазы А2 и коэнзим A-независимой трансциклазы [56]. Следовательно, одним из направлений в разработке новых антидепрессантов может стать подавление этих субстанций в головном мозге.

Н-метил-Д-аспартат (НМДА) рецепторы

Длительная терапия ТЦА сопровождается адаптивными изменениями в способности НМДА-рецепторов связывать глютамат [57]. Получены также доказательства того, что норадреналин может влиять на глютаматергическую нейротрансмиссию [77]. Продолжающиеся исследования A. Harkin et al. [47] взаимосвязей между глютаматной и норадреналиновой системами, возможно, откроют новые перспективные направления в разработке антидепрессантов.

Нарушения гомеостаза кальция

В литературе отмечается непрерывный рост клинических данных о роли гомеостаза кальция в патогенезе депрессии, включая указания на прямую связь гипопаратиреоидизма с аффективными расстройствами [91]. В частности, установлено, что у больных депрессией развиваются стойкие нарушения обмена кальция в тромбоцитах. Показано также, что некоторые антидепрессанты регулируют уровень внутриклеточного кальция: например, кломипрамин в терапевтических концентрациях подавляет приток кальция [49]. Получено подтверждение эффективности антагонистов кальциевых каналов L-типа, как в качестве антидепрессантов, так и средств дополнительной терапии депрессии [91].

Цитокины: связь с депрессией

Традиционно депрессивные состояния ассоциируются с иммунными нарушениями и, следовательно, с повышенной предрасположенностью к инфекционным и неопластическим заболеваниям. Однако в последние годы были получены новые клинические и экспериментальные данные, свидетельствующие о роли иммунитета, в первую очередь - гиперсекреции цитокинов, в манифестации и течении депрессии [71,111]. В клинических и экспериментальных исследованиях показано, что депрессивные состояния сопровождаются повышением периферической концентрации цитокинов (в частности, интерлейкина-6 и гамма-интерферона). Более того, было показано, что ТЦА, СИОЗС, СИОЗН, ОИМАО-А обладают способностью подавлять продукцию цитокинов [71]. Таким образом, изменение концентрации цитокинов может стать еще одним перспективным направлением в разработке средств терапии депрессии [78].

Контроль над эффективностью антидепрессантов

В течение достаточно долгого времени изучение биологических маркеров эффективности терапии фокусировалось преимущественно на изменениях моноаминовых систем. Причем прежде всего рассматривались аномалии тромбоцитов, исследования которых начались сразу после открытия процесса обратного захвата серотонина в этих клетках крови [87], а также установления их сходства с нейронами. Действительно, тромбоциты содержат 2А серотониновые рецепторы, которые фармакологически сопоставимы с аналогичными рецепторами головного мозга [9, 28, 41].

Считается, что изменения процесса обратного захвата серотонина в тромбоцитах, а также повышение в них плотности серотониновых рецепторов являются маркером депрессии и терапевтического эффекта [87]. У больных депрессией выявляется также исходная активация тромбоцитов и их повышенная готовность к агрегации в сравнении со здоровыми лицами.

Хотя большинство представленных в литературе данных посвящено маркерам, связанным с серотонином, неуклонно возрастает интерес к другим биологическим маркерам депрессии. В частности, A. Ravindran et al. [94] изучали связи между изменениями веса, результатами дексаметазонового теста, тиреоидных гормонов в плазме крови и терапевтическим эффектом имипрамина. Высокие исходные уровни свободного Т4 оказались благоприятным фактором терапевтического прогноза. Кроме того, снижение уровня кортизола в плазме крови после введения дексаметазона отмечалось у респондеров на терапию имипрамином, но не наблюдалось у больных с неудовлетворительным эффектом лечения.

В работе М. Bekaroglu et al. [15] были установлены положительные корреляции между плазменной концентрацией поли-морфонуклеиновой (ПМН) эластазы и редукцией симптомов депрессии в результате терапии мокпобемидом и имипра-мином. Соответственно уровни ПМН-эластазы, отражающие иммунологические и воспалительные изменения, могут служить вероятностным маркером клинической динамики депрессии.

В настоящее время поступает новая информация о структуре и функциях головного мозга, полученная в результате применения разных методов визуализации головного мозга, таких как магнитно-резонансная томография, позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) и фотонно-эмиссионная томография. Возможность непосредственного наблюдения за живым мозгом, безусловно, дополнит данные исследований, направленных на выявление маркеров депрессии и эффективности терапии.

Заключение

Наши знания о патогенезе депрессий значительно расширились. Теперь ясно, что существует множество разных путей для создания новых антидепрессантов. В то же время необходимы дополнительные исследования для уточнения роли различных систем человеческого организма в формировании депрессии. Открытие новых биологических перспектив обеспечивает разнообразие направлений в изучении патогенеза депрессии и новых антидепрессантов.

Список литературы [показать]




 
 


 

Виртуальные консультации

На нашем форуме вы можете задать вопросы о проблемах своего здоровья, получить поддержку и бесплатную профессиональную рекомендацию специалиста, найти новых знакомых и поговорить на волнующие вас темы. Это позволит вам сделать собственный выбор на основании полученных фактов.

Медицинский форум КОМПАС ЗДОРОВЬЯ

Обратите внимание! Диагностика и лечение виртуально не проводятся! Обсуждаются только возможные пути сохранения вашего здоровья.

Подробнее см. Правила форума  

Последние сообщения



Реальные консультации


Реальный консультативный прием ограничен.

Ранее обращавшиеся пациенты могут найти меня по известным им реквизитам.

Заметки на полях


навязывание услуг компании Билайн, воровство компании Билайн

Нажми на картинку -
узнай подробности!

Новости сайта

Ссылки на внешние страницы

20.05.12

Уважаемые пользователи!

Просьба сообщать о неработающих ссылках на внешние страницы, включая ссылки, не выводящие прямо на нужный материал, запрашивающие оплату, требующие личные данные и т.д. Для оперативности вы можете сделать это через форму отзыва, размещенную на каждой странице.
Ссылки будут заменены на рабочие или удалены.

Тема от 05.09.08 актуальна!

Остался неоцифрованным 3-й том МКБ. Желающие оказать помощь могут заявить об этом на нашем форуме

05.09.08
В настоящее время на сайте готовится полная HTML-версия МКБ-10 - Международной классификации болезней, 10-я редакция.

Желающие принять участие могут заявить об этом на нашем форуме

25.04.08
Уведомления об изменениях на сайте можно получить через раздел форума "Компас здоровья" - Библиотека сайта "Островок здоровья"

Островок здоровья

 
----
Чтобы сообщить об ошибке на данной странице, выделите текст мышью и нажмите Ctrl+Enter.
Выделенный текст будет отправлен редактору сайта.
----
 
Информация, представленная на данном сайте, предназначена исключительно для образовательных и научных целей,
не должна использоваться для самостоятельной диагностики и лечения, и не может служить заменой очной консультации врача.
Администрация сайта не несёт ответственности за результаты, полученные в ходе самолечения с использованием справочного материала сайта
Перепечатка материалов сайта разрешается при условии размещения активной ссылки на оригинальный материал.
© 2008 blizzard. Все права защищены и охраняются законом.