Изложенные материалы свидетельствуют о многообразном влиянии грибов рода Candida как участников микробных ассоциаций на бактериальные инфекции и некоторые воспалительные заболевания.

Определенные особенности течения бактериальных инфекций в присутствии грибов рода Candida закономерно прослеживаются при разных заболеваниях зева, дыхательных путей, кишечных инфекциях, кожно-венерических болезнях. Необходимо отметить, что отдельные черты, присущие инфекциям, протекающим в условиях ассоциаций с грибами рода Candida, остаются типичными даже при заболеваниях, вызванных разными группами микроорганизмов: бактериями, вирусами, простейшими. Это говорит о существовании определенных путей воздействия грибов рода Candida на макроорганизм, в котором развивается инфекционный процесс, вызванный другими микробами. Вместе с тем следует признать, что эти грибы обладают какими-то механизмами влияния и на микроба-возбудителя болезни, связанными с совместным существованием грибов и бактерий в организме человека в условиях микробных ассоциаций.

Все многообразие влияния грибов рода Candida на инфекционные заболевания, вызванные другими микробами, можно условно представить в виде схемы.

А. Действие на организм больного

1. Отягощение клинического течения болезни.
   1. Синергидное влияние грибов и основного инфекционного агента.
   2. Усиление интенсивности поражения и признаков, типичных для основного заболевания.
2. Влияние на иммунный статус больных.
   1. Микотическая сенсибилизация, аллергические проявления.
   2. Торможение процессов иммуногенеза, угнетение выработки специфических антител.
   3. Снижение уровня неспецифической резистентности организма.
3. Увеличение сроков выделения возбудителей бактериальных инфекций и создание условий, благоприятствующих хрониза-ции заболевания и формированию бактерионосительства (в том числе хронического).
4. Снижение эффективности лечения больных и санации бактерионосителей.

Б. Действие на микроб-возбудитель

1. Усиление вирулентности бактерий в присутствии грибов рода Candida.
2. Взаимное стимулирующее действие грибов и бактерий, обусловленное различными факторами.
   1. Влияние продуктов метаболизма грибов на бактерии.
   2. Действие полисахаридов и других компонентов грибов на бактерии.
   3. Воздействие бактерий на свойства грибов.
   4. Взаимное двустороннее влияние грибов и бактерий (in vitro и in vivo).
3. Снижение чувствительности бактерий-возбудителей к антибиотикам и другим химиотерапевтическим препаратам.
   1. Использование грибами антибиотиков как источников питания.
   2. Грибы как источники аминокислот и их конкурентное отношение к антибиотикам.
   3. Генетические механизмы влияния грибов на антибиотико-резистентность бактерий:

      рекомбинация;

      селекция;

      мутация.

Рассмотрим все перечисленные факторы с точки зрения возможных механизмов влияния грибов на бактериальные инфекции.

Из числа факторов, действующих на организм больного, отягощение клинического течения болезни в присутствии грибов наиболее четко прослеживается при инфекциях, вызванных бактериями, а также некоторыми вирусами и простейшими. Причины этого явления могут быть различными.

Прежде всего следует рассмотреть синергидное влияние грибов на течение смешанной инфекции. Обычно в таких случаях наблюдаются более выраженные симптомы основного заболевания, и признаки, обусловленные размножением и действием самих грибов на макроорганизм. Эти смешанные инфекции протекают более тяжело и длительно. Но не всегда типичные для моноинфекции симптомы заболевания усиливаются; нередко характерная клиническая картина заменяется стертой, завуалированной, несмотря на более упорное течение болезни. Вероятно, это объясняется действием патогенных факторов каждого возбудителя друг на друга, что нивелирует симптомы поражения, вызванные отдельными возбудителями, создает "суммарное" впечатление о клинической картине болезни, затрудняет ее диагностику и лечение.

Одной из причин, объясняющих синергидное влияние грибов при инфекционных заболеваниях, следует считать нарушение целостности эпителиального покрова слизистых оболочек, происходящее в результате проникновения элементов гриба в ткани [Реброва Р. Н., 1965; Чистякова И. С., 1969; Шеклаков Н. Д. и др., 1982]. Это создает условия для внедрения возбудителя в организм, минуя защитный барьер, который, для большинства микробов представляют собой неповрежденные кожа и слизистые оболочки.

Поврежденные слизистые оболочки и кожа являются также и более удобным местом для колонизации многих видов микробов-возбудителей болезней, что также способствует отягощению последних.

Второй причиной более тяжелого течения смешанных инфекций с участием грибов рода Candida является активизация некоторых видов аутофлоры, что доказано на модели экспериментальной гриппозно-кандидозной инфекции [Колб 3. К., 1972]. Нарушения равновесия в микробных ассоциациях при таких условиях приводят к дисфункциям нормальной микрофлоры, затруднению синтеза витаминов и выполнению других полезных функций, осуществляемых ею. Развившийся дисбактериоз становится брешью в системе неспецифической защиты макроорганизма, а это еще более способствует размножению патогенных и условно-патогенных микробов.

Экспериментами на животных доказано, что при смешанных инфекциях происходит не только активное размножение обоих возбудителей, но и явно усиливаются типичные для каждого из двух видов микробов патологические проявления. Это подтверждают гистологические, бактериологические, микологические и серологические исследования.

Усиление патологического воздействия грибов на макроорганизм можно объяснить и нарушением иммунологического статуса организма, микотической сенсибилизацией, возросшей иод влиянием грибов вирулентностью бактерий.

Влияние грибов рода Candida на течение бактериальных инфекций может осуществляться и совсем в ином плане: за счет усиления интенсивности поражения и более яркого проявления признаков, типичных для данной бактериальной инфекции. В таком случае отсутствуют симптомы кандидозной инфекции, грибы не проникают в кровеносное русло, не обнаруживаются в органах, а обитают лишь на слизистых оболочках, оказывая влияние на основной возбудитель болезни и участвуя в микробных ассоциациях. Это доказано, например, при экспериментальной дифтерии, вызванной дифтерийными бактериями в ассоциации с С. albicans. На модели дифтерии глаза у морских свинок установлено более тяжелое течение заболевания при введении в конъюнктивальный мешок двух указанных видов микробов. Клинические симптомы болезни были типичны для тяжелой формы дифтерии, а гистологические исследования дали прямые доказательства характерной для дифтерийной инфекции картины морфологических изменений в органах: диффузный миокардит, полнокровие, кровоизлияния и очаги некроза в надпочечниках, типичные воспалительные изменения в оболочках глаза. Грибы в срезах внутренних органов не были обнаружены, при микологических и бактериологических исследованиях органов из них высевались только дифтерийные бактерии. Лишь в посевах отделяемого со слизистой оболочки глаз постоянно выделялись и грибы, и дифтерийные бактерии. Изучение морфологических изменений органов животных при дифтерийной моноинфекции показало, что они носят такой же характер, но выражены значительно слабее.

Причиной отягощающего влияния бактериальной инфекции является усиление вирулентности возбудителя, возникшее в присутствии гриба С. albicans. Грибы, вызывая сенсибилизацию организма, создают благоприятный фон для развития бактериальной инфекции.

Влияние грибов рода Candida на иммунный статус больных может проявляться в трех разных аспектах.

1. Сенсибилизация организма при кандидозах описана давно [Кашкин П. Н., Лисин В. В., 1983; Кашкин К. П., Караев 3. О., 1984]. В экспериментах на животных установлено, что сенсибилизация их живыми и убитыми грибами С. albicans приводит к снижению устойчивости белых мышей к брюшнотифозной инфекции и к отягощению течения инфекционного процесса. Наблюдения в клинике показали, что грибы сенсибилизируют организм и отягощают течение различных заболеваний дыхательных путей (бронхиальная астма, пневмония) [Гармаш В. Я., и др., 1981; Реброва Р. Н. и др., 1985].

   Вместе с тем существует и влияние бактериальных антигенов на кандидозную инфекцию. Введение бактериальных антигенов животным перед заражением их грибами отягощает течение экспериментальной кандидозной инфекции, повышает уровень обсемененности экссудата, органов, крови, увеличивает проницаемость гистогемати-ческих барьеров селезенки, печени, легких, почек. Сенсибилизация бактериальными антигенами облегчает диссеминацию грибов рода Candida, удлиняет сроки их пребывания в организме при экспериментальном заражении животных.

2. Торможение процессов иммуногенеза, в частности снижение выработки специфических антибактериальных антител в присутствии грибов рода Candida, доказано при экспериментальных исследованиях и клинических наблюдениях.

   В опытах на белых мышах, зараженных сальмонеллой тифа и грибами, установлено, что под влиянием последних титры брюшнотифозных антител в крови опытных животных не нарастали, клеточная реакция в мезентериальных лимфатических узлах повышалась, а устойчивость к повторному заражению брюшнотифозной культурой снижалась, что свидетельствует об отрицательном влиянии грибов на формирование специфического иммунитета. В аналогичных опытах с убитыми грибами такого эффекта не наблюдалось.

   Получены экспериментальные доказательства отрицательного влияния грибов рода Candida на формирование поствакцинального антибактериального и антитоксического иммунитета в условиях острой кандидозной инфекции. В такой ситуации грибы оказывают угнетающий эффект на выработку антител при иммунизации корпускулярными антигенами (брюшнотифозной, дизентерийной вакцинами) и неоднозначно влияют на иммуногенез при вакцинации растворимыми антигенами (брюшнотифозным Vi-антигеном, дифтерийным анатоксином): сначала тормозят, а затем стимулируют выработку антител.

   В. И. Гороховым и Л.Г. Бреевой (1986) изучено влияние острой кандидозной инфекции на специфический клеточный иммунитет при иммунизации брюшнотифозной вакциной в эксперименте. В работе использованы тесты спонтанного Т-розеткообразования и реакции торможения прилипания макрофагов. Установлено, что острая кандидозная инфекция не влияла на динамику формирования специфического клеточного иммунитета к брюшнотифозной вакцине, но значительно подавляла степень выраженности макрофагальной реакции и Т-розеткообразования, которая была ниже, чем у контрольных животных.

   Следовательно, грибы рода Candida могут снижать специфический иммунитет как в условиях острой бактериальной инфекции, так и при создании поствакцинального иммунитета.

3. Существенно также воздействие грибов рода Candida на неспецифические факторы иммунитета, определяющие степень защиты организма от возбудителей бактериальных и других инфекций [Кашкин К. П., Караев 3. О., 1984]. Было установлено, что у больных различными формами кандидоза наблюдается снижение титров брюшнотифозных и дизентерийных агглютининов, комплемента, фагоцитарной активности лейкоцитов и превентивных свойств сыворотки, что связано с токсическим, инфекционным и аллергическим воздействием грибов на организм. У больных туберкулезом легких в сочетании с кандидозом тоже отмечено снижение некоторых факторов неспецифического иммунитета - лизоцима, титра комплемента.

Установлены глубокие нарушения иммунологической реактивности при кандидозной инфекции: снижение бактерицидной, лизоцимной, комплементарной активности сыворотки, а также повышение числа фагоцитов и их поглотительной способности в сочетании с угнетением ферментативных процессов внутриклеточного переваривания.

Опытами Л.Г. Бреевой и др. (1976) показано, что введение белым мышам живых грибов С. albicans приводило к снижению количества лизоцима в сыворотке крови на 1-й неделе, что можно связать с токсическим влиянием грибов на факторы естественной резистентности организма. Начиная со второй недели отмечалось постепенное нарастание концентрации лизоцима, обусловленное, возможно, нейтрализующим действием антител в отношении токсических субстанций грибов и стимулирующим влиянием полисахаридных фракций на выработку лизоцима.

Иные результаты получены теми же авторами при иммунизации белых мышей убитыми грибами С. albicans и стандартной брюшнотифозной вакциной, обогащенной Vi-антигеном. Введение каждого из этих антигенов приводит к увеличению по сравнению с контрольными содержания лизоцима в крови опытных животных, но после второй инъекции антигенов уровни лизоцима у опытных и контрольных животных существенных различий не имеют. Следовательно, иммунизация убитыми грибами С. albicans не вызывает снижения содержания лизоцима, наблюдаемого в первую неделю после введения живых грибов, что еще раз показывает активное влияние грибов, персистирующих в организме, на иммунологические процессы.

Можно полагать, что эти грибы, повреждая некоторые клетки животных и человека, могут способствовать аутосенсибилизации, которая осложняет течение инфекционного процесса. Возможность развития аутосенсибилизации, выражающейся в повышенной чувствительности нейтрофилов к тканевым антигенам, доказана при кандидозной инфекции. У больных дизентерией, осложненной дисбактериозом и кандидозом, наблюдали более выраженные аутоиммунные процессы, а также более частые затяжные и хронические формы дизентерии.

Однако влияние грибов рода Candida не ограничивается отягощением клинического течения болезни и изменением иммунологического статуса больных. Грибы могут изменять динамику выделения возбудителей, удлинять сроки их пребывания в организме и способствовать формированию бактерионосительства. Этот вопрос подробно рассмотрен в главе III при описании влияния грибов на носительство дифтерийных бактерий. Постоянное выделение грибов рода Candida от хронических носителей дифтерийных бактерий и от людей, переболевших дизентерией, доказывает закономерность этого явления. Экспериментально установлено, что грибы рода Candida значительно удлиняют сроки выделения шигелл разных видов при дизентерийном кератоконъюнктивите (до 56 дней), причем количество выделенных шигелл долго (до 13-23 дней) остается значительным. Данные о более длительном носительстве шигелл и сальмонелл брюшного тифа в присутствии грибов приведены в главе V.

По нашим данным, грибы не только удлиняют сроки лечения хронического тонзиллита и способствуют более частым его обострениям, но и непосредственно нарушают целостность поверхности слизистой оболочки зева и проникают в ткани миндалин, вмешиваясь во взаимоотношения бактерий (в данном случае стафилококков) и макроорганизма. Повреждение клеток эпителия перфора-тивным органом гриба [Шеклаков Н. Д. и др., 1982] является причиной, способствующей внедрению, колонизации, длительному размножению и выделению основного возбудителя, что может привести к формированию бактерионосительства.

Механизмы снижения чувствительности бактерий к лечебным препаратам в присутствии грибов перечислены выше. Здесь только следует обратить внимание клиницистов и эпидемиологов на эту закономерность, поскольку недооценка ее неизбежно приведет к безуспешности или весьма малому успеху в лечении больных и санации бактерионосителей.

Рассмотрев факторы, влияющие на течение бактериальных инфекций в присутствии грибов, следует сказать, что их раздельное описание приведено с целью систематизации и более удобной формы восприятия перечисленных сведений. В жизни все эти факторы или совокупность некоторых из них действуют одновременно. Влияние их на макроорганизм обусловлено сложным комплексом воздействий, представляющих не простую их сумму, а результат взаимодействия всех причинно-следственных связей в условиях целостного организма больного с учетом различных влияний внешней среды.

Закончив изложение материала о значении грибов рода Candida при бактериальных инфекциях на уровне макроорганизма, перейдем к краткому разбору их влияния на уровне микроба-возбудителя.

Усиление вирулентности бактерий в присутствии грибов является одним из главных факторов; обеспечивающих микробу-возбудителю способность вызывать более тяжелое течение инфекции (см. главу III). Доказано, что у 66,6% культур дифтерийных бактерий вирулентность достоверно повысилась после длительного контакта с грибами в организме морских свинок.

Более подробно механизмы влияния грибов на микробы-возбудители изложены в монографии [Р. Н. Реброва (1979)], а здесь мы ограничились лишь перечислением их в общей схеме (см. выше).

Заканчивая рассмотрение основных механизмов влияния грибов рода Candida на течение бактериальных инфекций, следует прежде всего подчеркнуть многогранность их воздействия как на макроорганизм, так и на микроб-возбудитель. Анализ данных о влиянии грибов на бактериальные инфекции, проведенный на трех уровнях: организм больного - микробные ассоциации - молекулярно-генетическое взаимодействие ассоциантов,- показал существенную роль грибов рода Candida как участников микробных ассоциаций при инфекционных заболеваниях, вызванных другими микробами.

Механизмы этого влияния различны: синергидное воздействие грибов и бактерий на организм больного, усиление основного инфекционного процесса в присутствии грибов, нарушение иммунологической реактивности, снижение уровня неспецифической защиты, нарушение грибами целостности слизистых оболочек, повышение резистентности бактерий к антибиотикам.

Таковы лишь основные причины отягощающего влияния грибов на течение инфекционных заболеваний негрибковой этиологии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время кардинальные проблемы инфекционной патологии пересматриваются с новых позиций. По-новому освещаются вопросы патогенеза и лечения заболеваний, протекающих при участии патогенных микробов. Все чаще возбудителями инфекций становятся условно-патогенные микробы. С позиций современных научных достижений рассматривается возросшая роль иммунологического статуса, неспецифических механизмов защиты организма, факторов внешней среды, влияние лечебных препаратов на результаты встречи микро- и макроорганизма.

Заболеваемость кандидозом в последние годы увеличивается, чаще наблюдаются генерализованные формы, разрабатываются эффективные методы их лечения.

Необходим экологический подход к изучению микробных ассоциаций, так как в естественных условиях в биосубстратах больного обнаруживается не чистая культура возбудителя, а сочетание разных микробов, в том числе условно-патогенных и сапрофитов. Возможность обмена генетической информацией между разными видами микробов уже доказана и тоже должна быть учтена.

Представленные в монографии материалы позволили осветить некоторые особенности течения заболеваний негрибковой этиологии, протекающих при участии грибов рода Candida. Показано их широкое и возрастающее распространение среди больных и практически здоровых людей. Доказано, что у клинически здоровых людей эти грибы обнаруживаются редко и в малом количестве.

Главным местом обитания грибов рода Candida является полость рта, отсюда происходит инфицирование кишечника, дыхательных путей. Это доказано сопоставлением результатов количественного исследования грибов и подробного изучения свойств грибов и патогенных бактерий, выделенных из разных отделов желудочно-кишечного тракта. Своевременное выявление хронических тонзиллитов, обнаружение грибов рода Candida на слизистых оболочках полости рта и зева, санация больных избавят их затем от формирования осложнений, связанных с присутствием грибов.

Доказано отягощающее влияние грибов на течение различных заболеваний: усиление вирулентности возбудителя, снижение его чувствительности к антибиотикам и другим химиотерапевтическим препаратам (например, у стафилококков к пенициллину в 500 раз), нарушение целостности слизистых оболочек, создание условий для колонизации патогенных бактерий, сенсибилизация макроорганизма и хронизация инфекционного процесса, нарушение механизмов специфической и неспецифической защиты.

Более длительное и тяжелое течение бактериальной инфекции, продолжительное выделение возбудителя, формирование носительства, увеличение частоты обострений при хронической инфекции, снижение эффективности специфического лечения или отсутствие эффекта при применении обычных терапевтических доз препаратов - вот основные последствия участия грибов рода Candida в бактериальных инфекциях. Следовательно их необходимо выявлять и проводить комплексное лечение с включением противогрибковых препаратов, учитывая спектр их действия и чувствительность к ним грибов и бактерий.

Вместе с тем полученные данные говорят о необходимости дальнейших исследований этой проблемы. Сложные микробные ассоциации, населяющие кишечник, полость рта, дыхательные пути человека являются постоянно действующим фактором при многих инфекционных заболеваниях. Несомненно перспективны дальнейшие исследования генетических механизмов взаимных влияний грибов, бактерий и других микробов.

В последние годы возрос интерес к изучению анаэробной инфекции, особенно неклостридиальной. Можно с уверенностью предположить, что исследование роли грибов рода Candida при таких заболеваниях весьма перспективно. Актуально изучение ассоциации грибов с условно-патогенными бактериями (эпидермальный стафилококк, протей). Недостаточно изученной остается роль грибов рода Candida при вирусных инфекциях, спирохетозах, риккетсиозах, протозойных инфекциях. Недостаточно освещена роль грибов при пневмониях и других воспалительных заболеваниях легких. Успешно начато изучение санитарно-гигиенических аспектов микологии [Колло Р. М. и др., 1982].

Весьма важно в теоретическом и практическом отношении изучать влияние грибов на формирование антибактериального и антитоксического иммунитета. В сущности это новая большая ветвь недостаточно изученной пока проблемы.

Значительна роль грибов рода Candida и их ассоциаций при терапевтических и хирургических заболеваниях. Если у каждого второго больного хронической пневмонией и хроническим бронхитом выделяются грибы рода Candida [Ибрагимов Г. Г., Горшкова Г. И., 1982], а при лечении бронхиальной астмы с учетом выделения этих грибов получены хорошие результаты [Гармаш В. Я. и др., 1981; Реброва Р. Н. и др., 1985], то стоит обратить внимание терапевтов на эти факты. Возрастает эффективность лечения некоторых хронических заболеваний кишечника (неспецифического язвенного колита, хронического энтероколита) с учетом обнаружения в кале грибов рода Candida. Улучшилось и лечение ОКЗ у детей, проведенное с учетом микробных ассоциаций с участием грибов рода Candida [Шарипов М., 1983].

Возможно участие грибов рода Candida в ассоциациях микробов, вызывающих осложнения при оперативных вмешательствах на сердце, при трансплантации тканей и органов. Следует учитывать и влияние иммунодепрессантов, являющихся фактором риска в развитии кандидоза. Грибы рода Candida в трансплантологии нужно изучать для профилактики послеоперационных осложнений и своевременной коррекции лечения. Необходимо учитывать снижение чувствительности бактерий к антибактериальным препаратам в присутствии грибов, а также и то, что комбинации антибиотиков широкого спектра действия вызывают дисбактериоз, снижают специфический иммунный ответ и неспецифическую резистентность организма, а также являются одним из основных факторов риска в развитии кандидоза. Это необходимо учитывать и при хронических нагноительных заболеваниях легких, а также при туберкулезе.

Изложенные сведения о роли грибов рода Candida при различных заболеваниях негрибковой этиологии, установленные и описанные закономерности могут быть полезны врачам многих специальностей. Использование предложенных практических рекомендаций по лечению и обследованию больных с учетом влияния грибов на развитие патологического процесса позволит врачам избежать диагностических ошибок и выбрать более рациональные методы лечения, предотвратить хронизацию процесса.

Прикладное значение рассмотренной проблемы очевидно, но нет сомнений и в том, что следует идти дальше дорогой научного поиска, чтобы открывать новые факты, находить неизвестные закономерности в сложном и динамичном мире микробных ассоциаций, населяющих организм человека на протяжении всей его жизни. Нельзя не считаться с пребыванием в нашем организме микробных ассоциаций, необходимо их изучать, знать, обезвреживать или подавлять рост нежелательных ассоциантов и использовать по возможности многообразные отношения микробов-ассоциантов для борьбы за здоровье человека.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Предисловие Глава I. Распространение дрожжеподобных грибов рода Candida среди здоровых лиц. Кандиданосительство. Кандидоз Пути инфицирования грибами рода Candida и краткие сведения о них Частота выделения грибов. Кандиданосительство. Факторы риска, способствующие развитию кандидоза Основные сведения о кандидозе Глава II. Оценка методов лабораторной диагностики кандидоза. Дифференциальная диагностика кандиданосительства и кандидоза Глава III. Бактериальные инфекции зева при локализации грибов рода Candida на слизистой оболочке полости рта Дифтерия Дифтерийное носительство Хронический тонзиллит Глава IV. Воспалительные заболевания дыхательных путей, протекающие в присутствии грибов рода Candida Хронический фарингит Пневмония, хронический бронхит Бронхиальная астма Туберкулез

Глава V. Острые кишечные инфекции и некоторые хронические заболевания кишечника при участии грибов рода Candida в микробных ассоциациях Дизентерия Брюшной тиф Эшерихиозы и другие острые кишечные заболевания у детей Хронический энтероколит, неспецифический язвенный колит Глава VI. Роль грибов рода Candida в формировании бактериальных осложнений при вирусном гепатите Глава VII. Значение грибов рода Candida при некоторых заболеваниях кожи и мочеполовой системы Гнойные заболевания кожи Трихомоноз, гонорея, сочетанные инфекции мочеполовой системы Глава VIII. Механизм отягощающего влияния грибов рода Candida на инфекционные заболевания негрибковой этиологии Заключение Приложение. Выделение и идентификация грибов рода Candida у больных бактериальными и другими инфекциями (практические рекомендации) Список литературы