Витамины: Словарь терминов

ФИЗИЧЕСКИЕ И ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

В 1920 г. Whipple и сотрудники установили, что сырая печень ускоряет регенерацию эритроцитов при анемии, вызванной кровопусканием, а в 1925 г. он применил сырую печень для лечения больных злокачественным малокровием. В 1926 г. Minot и Murphy показали, что у больных злокачественной анемией, получавших 200 г сырой или слегка поджаренной печени, наступало явное улучшение в самочувствии, состоянии и постепенная нормализация картины крови.

В дальнейшем был получен и с успехом применен в клинике для лечения пернициозной анемии ряд препаратов из печени: печеночный экстракт, камполон, антианемин, гепатокрин и др. Однако химическая природа вещества, содержащегося в печени и оказывающего антианемическое действие, а также механизм его действия оставались невыясненными более 20 лет.

В 1948 г. Smith в Англин и Rickes в США выделили из сырой печени в чистом виде действующее начало - антианемическое вещество в виде игольчатых кристаллов темно-красного цвета. Это вещество было названо витамином В₁₂, или цианкобаламином, так как в состав его входит кобальт и соединенный с ним цианидный радикал (CN).

Витамин В₁₂ является первым природным органическим соединением, в составе которого обнаружен кобальт. Содержание кобальта в витамине В₁₂ составляет 4,5%.

Химическая формула витамина В₁₂: С₆₃Н₉₀N₁₄О₁₄РСо. Он является диэфиром фосфорной кислоты, в котором свободная кислотная группа фосфорной кислоты нейтрализована одним положительным зарядом атома кобальта, который окружен 4 пирроловыми кольцами, содержащими в p-положении по одному четвертичному атому углерода. Витамин В₁₂ имеет в своем составе 6 первичных и одну вторичную амидную группы.

В молекуле витамина В₁₂ имеется нуклеотидная группировка, что позволяет рассматривать его в качестве кофермента. Нуклеотидная группировка обеспечивает связи со специфическими белками и возможность приобретения свойства того или иного фермента.

Микрофлора толстого кишечника у человека обладает способностью синтезировать витамин В₁₂, однако этот синтез практически не может быть использован организмом, так как всасывания витамина В₁₂ в толстом кишечнике почти не происходит.

Наличие кобальта в молекуле витамина В₁₂ позволило получить радиоактивный витамин В₁₂, меченный по кобальту Со⁶⁰ и Со⁵⁸, и использовать этот препарат для изучения обмена витамина В₁₂ в организме.

Химически чистый витамин В₁₂ представляет собой игольчатые кристаллы темновато-красного цвета, без запаха и вкуса, хорошо растворимые в воде и солевых растворах. Растворы витамина В₁₂ имеют сиренево-розовую окраску различной интенсивности, которая связана с большей или меньшей концентрацией витамина В₁₂; окраска витамина В₁₂ зависит от кобальта. Ампульные препараты витамина В₁₂ изготовляются на изотоническом растворе поваренной соли. Под действием света препарат теряет свою активность. Препараты витамина В₁₂ хранятся в защищенном от света месте при комнатной температуре, длительный срок без значительного снижения своей активности. Аскорбиновая кислота способствует понижению активности витамина В₁₂.

Печеночные препараты и печень содержат очень малые количества витамина В₁₂ и потому при болезни Аддисона - Бирмера должны применяться в значительных количествах. Например, препарат камполон содержит в 1 мл всего 1,3 γ, а антианемин - 0,6 γ витамина В₁₂. Было установлено, что содержание витамина В₁₂ в печени незначительно, примерно 1 мг в 1 кг печени, т. е. в отношении 1:1 ООО ООО, поэтому получение витаминa В₁₂ из печени являлось нецелесообразным. Синтез витамина В₁₂ в природе осуществляется микроорганизмами, бактериями, плесневыми грибками (актиномицетами). В результате изучения способности многих микроорганизмов к биосинтезу витамина В₁₂ на различных питательных средах и в разных условиях были найдены наиболее эффективные способы получения этого витамина. В настоящее время кристаллический витамин В₁₂ выделяют из культуральной жидкости некоторых плесневых грибков и используют этот метод для промышленного получения витамина В₁₂.

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Одним из основных свойств витамина B₁₂ является его способность регулировать функцию кровотворных органов. Он является высокоактивным антианемическим веществом.

Витамин В₁₂ обладает высокой метаболической активностью. Он принимает, по-видимому, участие в восстановлении дисульфидных групп в сульфгидрильные, в синтезе лабильных метильных групп, дезоксирибозидов, синтезе белка, в реакциях изомеризации.

• Влияние на обмен белка [показать]

  На основании изучения влияния витамина В₁₂ на восстановление некоторых дисульфидных соединений в сульфгидрильную форму Dubnoff считал, что восстановлением гомоцистина в гомоцистеин, который легко присоединяет метальную группу, можно объяснить действие витамина В₁₂ на синтез метионина.

  Имеется ряд экспериментальных работ, подтверждающих участие витамина В₁₂ в синтезе метильных групп. Так, например, установлено, что потребность подопытных животных (крысы, цыплята) в холиие понижается, если в диете имеется достаточное количество метионина; при недостатке метионина подобное действие оказывает витамин В₁₂ (Lascelles, Cross). Однако требуемое для этого количество холина должно быть в 1000 раз больше, чем количество витамина В₁₂, что указывает на каталитическую роль этого витамина.

  Так как метионин не может быть заменен гомоцистеином, роль витамина В₁₂ должна сводиться к реакции метилирования последнего (В. Н. Букин). Таким образом, витамин В₁₂ участвует в синтезе метильных групп, однако к реакции их переноса он, по-видимому, не имеет прямого отношения. Недостаточность в витамине В₁₂ не влияет на реакции трансметилирования (Arnstein).

  Витамин В₁₂ участвует в синтезе дезоксирибозидов и дезоксирибонуклеиновой кислоты, что доказано экспериментально (Lascelles, Cross). Однако механизм его участия в упомянутом синтезе остается неизвестным.

  Витамин В₁₂ наряду с фолиевой кислотой принимает участие в синтезе нуклеиновых кислот. Под влиянием витамина B₁₂ повышается содержание нуклеиновых кислот (в том числе и рибонуклеиновой кислоты, играющей важную роль в образовании белка) в клетках спинного мозга и местных нервных ганглиев (Alexander, Baklar).

  Имеется ряд исследований, говорящих о влиянии витамина В₁₂ на синтез белка. Так, например, Vannoti установил, что чем выше уровень витамина В₁₂ в крови человека, тем ниже концентрация аминокислот и наоборот. Автор объяснил это тем, что витамин В₁₂ стимулирует синтез белков из аминокислот. В эксперименте на курах было показано, что при недостаточности витамина В₁₂ концентрация аминокислот в крови повышена, а белков - понижена (Hsu и др.). Отмечено избыточное выделение с мочой аминокислот, особенно лизина и таурина при обострении пернициозной анемии и дегенерации спинного мозга (Weaber, Neill). Следовательно, при недостаточности витамина В₁₂ снижается биосинтез белка, но механизм действия витамина в этих реакциях еще требует дальнейшего изучения.

  Значительный интерес представляют исследования Wild и Raymond, показавшие, что витамин В₁₂ способствует лучшему использованию организмом аминокислот. Авторы наблюдали, что при нагрузке белковым гидролизатом у здорового человека наступает быстрое нарастание содержания аминокислот в крови, достигающее максимума через 30 минут; затем содержание аминокислот в крови падает в течение 2 часов. Введение витамина В₁₂ одновременно с гндролизатом приводило к менее значительному подъему и более быстрому снижению уровня аминокислот в крови. Через час содержание аминокислот в крови возвращалось к исходному уровню. Аналогичное явление наблюдали Wild и Raymond у больных с заболеванием печени. Авторы полагают, что относительно быстрое снижение содержания аминокислот в крови является показателем лучшего использования организмом аминокислот для синтеза белка.

  Положительное влияние витамина В₁₂ на обмен белка подтверждено в работе В. В. Львовой и Н. А. Федорова. Известно, что оперативное вмешательство вызывает усиленный распад белков тканей организма; этот распад не удается полностью купировать парентеральным питанием белковыми гидролизатами. Применяя витамин В₁₂, авторам удалось добиться азотистого равновесия, а также положительного азотистого баланса у собак после частичной резекции желудка при парентеральном питании белковым гидролизатом. Эффективность парентерального питания в данном случае связана, по мнению авторов, с повышением ассимиляции вводимых азотистых веществ, а не со снижением катаболического распада собственных тканевых белков.

  Выяснению коэнзимной роли витамина В₁₂ в реакции изомеризации посвящено значительное число исследований, однако вопрос остается и по настоящее время недостаточно ясным. Значение реакций изомеризации, с помощью которых происходит внутримолекулярный перенос группировок при участии витамина В₁₂, по-видимому, очень велико. Изучение этого вопроса продолжается.

• Влияние на обмен углеводов [показать]

  Витамин В₁₂ участвует в обмене углеводов. Это участие обусловливается воздействием его на образование глютатиона и сульфгидрнльных ферментов, необходимых для процесса гликолиза.

  Витамин В₁₂ в сочетании с восстановленным глютатионом активирует деятельность сульфгидрнльных ферментов в углеводном обмене. Ling, Chow в эксперименте установили, что у крыс при развитии недостаточности витамина В₁₂ уменьшается содержание растворимых сульфгидрнльных соединений в клетках крови, причем указанные изменения связаны с глютатионом и устраняются витамином В₁₂. Эти данные наблюдали на больных злокачественным малокровием, у которых под влиянием инъекции витамина В₁₂ низкий уровень глютатиона в эритроцитах быстро восстанавливался до нормального (Ling, Chow). При недостатке витамина В₁₂ в эксперименте нарушается углеводный обмен; под влиянием витамина В₁₂ наблюдается нормализация сахарной кривой (Hadnari, Howath).

• Влияние на жировой обмен [показать]

  Влияние витамина В₁₂ на жировой обмен связано с его действием на коэнзим А, при участии которого происходит биосинтез и окисление многих жирных кислот и ряд других реакций. Витамин В₁₂ поддерживает коэнзим А в активном восстановленном состоянии.

  Благодаря способности стимулировать образование метионина и холина витамин В₁₂ обладает выраженным липотропным действием.

  Ю. Г. Григоров показал в эксперименте, что введение витамина В₁₂ задерживает развитие экспериментального холестеринового атеросклероза у кроликов, тормозит нарастание гиперхолестеринемии, повышает уровень лецитина и увеличивает коэффициент лецитин-холестерина, что связано с его липотропным действием.

  Убедительные данные получены Л. Н. Игнатовой, установившей, что введение витамина В₁₂ кроликам с экспериментальным атеросклерозом препятствует развитию алиментарной гиперхолестеринемии и способствует обратному ее развитию. У этих животных степень холестериновой инфильтрации аорты оказывается значительно менее выражена, чем в контрольной группе, и ускорено обратное развитие экспериментального атеросклероза аорты.

• Влияние на иммунологическую реактивность организма [показать]

  По данным Л. Я. Эберта и О. В. Бухарина, витамин B₁₂ способствует повышению фагоцитарной активности лейкоцитов, стимуляции деятельности ретикуло-эндотелиальной системы, усиливает бактерицидные и лейкоцитолитические свойства сыворотки крови. Установлено также, что витамин В₁₂ стимулирует продукцию антител.

  Имеются наблюдения, что смертность среди животных, зараженных культурой бактерий Фридлендера, снижается, если им предварительно ввести витамин В₁₂.

• Влияние на восстановительные процессы [показать]

  В ряде работ, проведенных С. В. Андреевым совместно с сотрудниками, была выявлена роль витамина B₁₂ в восстановительных процессах при различных травмах.

  Известно, что в денервированных вследствие травм органах и тканях понижается содержание нуклеиновых кислот и синтез белка, замедляется течение процессов регенерации. Автор изучал действие витамина В₁₂ при повреждениях периферических нервов спинного мозга, сердца и при токсическом миокардите. Установлено, что витамин В₁₂ стимулирует восстановительные процессы при нанесении животному различного рода травм (перерезка седалищного нерва, гемисекция спинного мозга, инфаркт миокарда, токсический миокардит). Позднее эти работы нашли подтверждение в клинических наблюдениях Н. Н. Приорова, Т. И. Черкасовой, Д. К. Языкова, В. Д. Дедовой, Л. А. Смирновой и др.

• Связь с фолиевой кислотой [показать]

  Между функцией витамина В₁₂ и фолиевой кислоты существует тесная взаимосвязь. Предполагают, что витамин В₁₂ катализирует превращение фолиевой кислоты в фолиновую кислоту.

  Действие витамина В₁₂ на эритропоэз тесно связано с фолиевой кислотой. Так, витамин В₁₂ теряет свои антианемические свойства, если одновременно активность фолиевой кислоты блокируется введением ее антагонистов. Фолиевая кислота улучшает гематологические показатели при пернициозной анемии, однако длительное введение больному фолиевой кислоты ведет к еще большему снижению содержания в организме больного витамина В₁₂ и поражению спинного мозга.

  Витамин В₁₂ способствует всасыванию каротина или превращению его в витамин A (High, Wilson).

• Влияние на рост [показать]

  Витамин В₁₂ стимулирует процессы роста, что связано, по-видимому, с его способностью активизировать синтез и накопление белка в организме.

Всасывание и обмен [показать]

Витамин В₁₂ является внешним антианемическим фактором. Он содержится в печени, свином желудке, мясе убойных животных и рыб, икре. Пищевые продукты, содержащие витамин В₁₂ (за исключением печени и свиного желудка), оказывают антианемическое действие только после взаимодействия с желудочным соком, содержащим внутренний антианемический фактор Касла (белковое вещество, называемое гастромукопротеином), который у больных болезнью Аддисона - Бирмера отсутствует или почти отсутствует. У человека наибольшая активность внутреннего фактора сосредоточена в области дна желудка, активность обнаруживается также в слизистой двенадцатиперстной кишки.

Предполагают, что гастромукопротеин способствует усвоению витамина В₁₂, предохраняя последний от поглощения кишечными микробами. В результате взаимодействия гастромукопротеина и витамина В₁₂ получается белково-витаминное соединение, защищающее витамин В₁₂ от использования бактериями кишечника. В то же время свободный без гастромукопротеина витамин В₁₂ захватывается кишечными микробами и используется ими в качестве важного и необходимого для их жизнедеятельности вещества. В сырой печени содержится соединение мукопротеина с витамином В₁₂, которое не поглощается микробами.

Считают, что на поверхности слизистой оболочки кишечника витамин В₁₂ освобождается от мукопротеина и соединяется с белком-акцептором, который содержится в его слизистой оболочке. Образовавшееся соединение белка-акцептора с витамином В₁₂ всасывается в тонком кишечнике и поступает в кровь. После всасывания в кишечнике витамин В₁₂ отщепляется от белка-акцептора и находится в крови главным образом в связанной с белками (больше с γ-глобулинами) форме. Эта связанная с белками форма витамина В₁₂ обладает способностью активировать рост некоторых микробов, например Escherichia coli и др.

Таким образом, для всасывания витамина B₁₂ необходимо, чтобы в желудочном содержимом находился мукопротеин и в кишечнике - белок-акцептор, еще не связанный с витамином В₁₂. Отсутствие или резкое снижение содержания гастромукопротеина ведет к нарушению всасывания витамина В₁₂ и В₁₂-авитаминозу - болезни Аддисона-Бирмера.

Имеется предположение, что между витамином В₁₂ и гастромукопротеином не образуется белково-витаминное соединение, защищающее витамин В₁₂ от микроорганизмов, а внутренний фактор Касла расценивается как катализатор процесса всасывания витамина В₁₂ (Д. И. Гольдберг, В. С. Лаврова).

Кристаллический витамин В₁₂ и его растворы эффективны при болезни Аддисона-Бирмера главным образом при парентеральном введении. Если витамин В₁₂ вводится перорально, дозировка должна быть увеличена во много раз; в противном случае препарат оказывается неэффективным.

На основании исследований, проведенных с помощью радиоактивных препаратов витамина В₁₂, меченных по кобальту (Со⁶⁰), оказалось, что малые дозы этого витамина, введенные перорально, всасываются при участии внутреннего фактора.

Было также установлено, что он может одновременно всасываться при участии внутреннего фактора и поступать в кровь только в ограниченном количестве (в опыте 1,6 γ). Повысить это количество не удается ни увеличением дозы витамина до 10 γ, ни введением его с пищей или внутренним фактором (Swendseid и др.).

Большие дозы, принятые перорально, всасываются лишь в незначительном количестве путем диффузии через кишечную стенку без участия внутреннего фактора. Такое предположение может в какой-то степени объяснить факт положительного терапевтического эффекта, получаемого у больного болезнью Аддисона-Бирмера при пероральном введении очень больших доз витамина В₁₂ (до 3 мг в сутки), несмотря на отсутствие или недостаточность у больных внутреннего фактора (Ross и др.).

Изучение обмена витамина В₁₂ приняло за последние годы широкий размах. Этому способствовало внедрение микробиологического метода определения содержания витамина в сыворотке крови, моче, спинномозговой жидкости, пуиктатах печени и других органов, применение метода нагрузки с последующим изучением содержания витамина В₁₂ в крови и моче.

• Содержание витамина В₁₂ в сыворотке крови и моче [показать]

  Содержание витамина В₁₂ в сыворотке крови и моче колеблется в значительных пределах. Так, содержание витамина В₁₂ в сыворотке крови составляет, по данным Mollin и Ross, 0,1-0,35 mγ/мл; Rosental и Sarett - 0,08-0,42 mγ/мл; Rachmilewitz и Grossowitz - 0,2-0,5 mγ/мл; Ю. Л. Милевской - 0,7-1,12 mγ/мл; Т. В. Фокиной - 0,1-0,6 mγ/мл; А. В. Сучкова - 0,1-0,6 mγ/мл. Содержание витамина В₁₂ в суточной моче колеблется от 0,04 до 0,4 γ (А. В. Сучков). По данным К. П. Роговой, полученным при исследовании сыворотки крови у здоровых лиц, содержание витамина В₁₂ в сыворотке крови колеблется в пределах от 0,6 до 0,9 mγ/мл и в суточной моче - от 0,015 до 0,1 γ.

• Содержание свободного и связанного с белками витамина В₁₂ [показать]

  Установлено, что около 93% витамина В₁₂, содержащегося в сыворотке крови, находится в связанном с белками состоянии и лишь 7%-в свободном состоянии. Биологической активностью для организма человека обладает только витамин В₁₂, связанный с белками; для микроорганизмов активен лишь свободный витамин В₁₂. При микробиологическом методе обычно определяется суммарно свободный и связанный с белками витамин В₁₂, поскольку последний по ходу анализа предварительно освобождается от связи с белками.

• Содержание витамина В₁₂ в женском молоке [показать]

  Ценным показателем обмена витамина В₁₂ у кормящих женщин может служить определение его содержания в женском молоке.

  Содержание витамина В₁₂ в женском молоке у здоровых женщин, по литературным данным, составляет от 0 до 2,5 γ/л; по данным В. А. Богдановой,- от 0,04 до 3,28 γ/л. Автором исследовано содержание витамина В₁₂ в молоке 40 женщин в период первых 2 недель лактации в разные сезоны. Наибольшее содержание витамина В₁₂ наблюдалось в осенний период (октябрь - ноябрь) в пределах от 0,14 до 2,87 γ/л.

• Содержание витамина В₁₂ в спинномозговой жидкости [показать]

  Для изучения обмена витамина В₁₂ применяется в некоторых случаях (при тяжелых заболеваниях нервной системы) исследование спинномозговой жидкости на содержание витамина B₁₂. Согласно данным Ross, концентрация витамина В₁₂ в ликворе у здоровых людей колеблется от 0 до 15 mγ/мл. Аналогичные данные получены Л. И. Яворковским у больных без органических поражений центральной нервной системы. У 3 больных фуникулярным миелозом до лечения содержание витамина В₁₂ находилось в пределах: 0-10,5-12 mγ/мл. Через 12 часов после внутримышечного введения 100 γ витамина В₁₂ уровень его в ликворе поднялся только до 27 mγ/мл. После ежедневных внутримышечных инъекций по 100 γ в течение 2-3 недель концентрация витамина повысилась у одной больной до 46,5 mγ/мл, у другой - до 77 mγ/мл. Через 48 часов после эндолюмбального введения той же дозы витамина В₁₂ у одного больного содержание этого витамина в ликворе составляло 630 mγ/мл и у другой больной через 24 часа после введения витамина В₁₂ дозе 30 γ составляло 258 mγ/мл. Эти данные, по мнению Л. И. Яворковского, демонстрируют резкий подъем и длительность сохранения высокой концентрации витамина B₁₂ в спинномозговой жидкости после эндолюмбального его введения. Введенный в ликвор витамин В₁₂ сравнительно быстро переходит в кровь, повышая его исходный уровень. Автор полагает, что эндолюмбальное введение витамина В₁₂ оказывает непосредственное воздействие на центральную нервную систему. Немногочисленность приведенных автором данных не позволяет сделать вывод о целесообразности эндолюмбального введения витамина В₁₂.

Методы изучения обмена витамина В₁₂

• Изучение обмена витамина В₁₂ методом нагрузки [показать]

  Изучение обмена витамина В₁₂ методом нагрузки показало, что чем выше доза вводимого парентерально витамина, тем больший процент его выводится с мочой.

  Так, по данным Ling с соавторами, с мочой при введении 20 γ витамина В₁₂ за 8 часов после инъекции выводится с мочой 1 γ, при введении 75 γ за тот же срок выводится 55 γ и при введении 1000 γ - более 700 γ.

  А. В. Сучков исследовал выделение с мочой витамина В₁₂ в течение суток. После введения 30 γ парентерально за сутки выделилась с мочой 1 γ, при введении 200 γ соответственно выделялось 150-160 γ и при введении 1000 γ витамина В₁₂ выделилось около 1000 γ, т. е. почти все введенное количество витамина.

  Эти данные показывают, что введение очень больших доз является во многих случаях нерациональным.

  Пользуясь методом "нагрузки", Baker с соавторами установили, что при некоторых заболеваниях печени больные нуждаются в повышенном количестве витамина В₁₂. Этот вывод был сделан на основании следующих наблюдений: при внутримышечном введении больным 50 γ витамина В₁₂ за сутки выделилось лишь около 10 γ, в то время как у здоровых людей в аналогичных условиях выделилось от 24 до 40 γ витамина В₁₂. Авторы наблюдали, что у некоторых лиц, перенесших заболевание печени и считавшихся здоровыми, еще сохранялась способность задерживать в организме витамин В₁₂.

  Авторы полагают, что высокая уринарная экскреция витамина В₁₂ после нагрузки указывает на выздоровление и вновь обретенную печенью способность к накоплению этого витамина, вследствие чего избыток его выводится с мочой, а не задерживается в организме, и предлагают использовать этот метод для оценки функционального состояния печени.

• Изучение обмена при помощи радиоактивного витамина В₁₂ [показать]

  Таблица 1. Распределение радиоактивного витамина В12 в органах и тканях (по Smith)
  Орган, ткань или экскрет	Процент введенной дозы
  	после инъекции	после перорального введения
  Почки	9,3	0,23
  Мышцы	6,5	1,2
  Кожа	3,2	0,5
  Печень	2,9	0,29
  Слепая кишка	2,5	0,24
  Желудочно-кишечный тракт	2,05	0,18
  Семенники	0,61	0,14
  Кровь	0,25	0,16
  Сердце	0,22	0,015
  Головной мозг	0,16	0,02
  Селезенка	0,13	0
  Костный мозг	0,025	0
  Скелет	7,3	3,9
  Моча	50,3	1,2
  Кал	6,4	80,7

  Углубленное изучение обмена витамина В₁₂ в организме стало возможным также благодаря получению препарата витамина В₁₂, меченного радиоактивным изотопом кобальта - Со⁶⁰ и Со⁵⁸. Это позволило с точностью проследить судьбу введенного в организм витамина В₁₂.

  Оказалось, что при введении витамина В₁₂ перорально в малых дозах он всасывается при участии внутреннего фактора и затем медленно переходит в кровь в связанной форме, большая часть его откладывается в различных органах, главным образом в печени и в почках. Большие дозы (для человека от 50 γ до нескольких миллиграммов) частично всасываются, а основная масса витамина выделяется с калом.

  Rosenblum и сотрудники вводили радиоактивный витамин В₁₂ крысам в дозе, во много раз превышающей физиологическую потребность. Оказалось, что витамин В₁₂ распределяется (в зависимости от способа введения) по органам и тканям следующим образом (табл. 1).

  Значительные количества поступают также в поджелудочную железу.

  Из данных, приведенных в табл. 1, видно, что при пероральном введении радиоактивного витамина В₁₂ более 80% введенного витамина обнаруживается в кале и лишь 1,2% в моче. Наиболее высокая концентрация витамина В₁₂ (учитывая вес органа) наблюдается в скелете, печени и почках.

  После инъекции радиоактивного витамина В₁₂ в кале обнаруживается его лишь 6,4%, более 50% находится в моче. И в этом случае высокая концентрация достигается в костном скелете, печени, почках и мышцах.

  Методом радиоактивных изотопов было прослежено, что витамин В₁₂, поступающий в печень, может там оставаться до 3 месяцев. В дальнейшем витамин B₁₂ поступает в костный мозг, где стимулирует созревание клеток крови.

  

  

  Методика исследования витамина В₁₂ при помощи меченого препарата этого витамина позволила установить ряд существенных закономерностей. Первоначально витамин В₁₂ метили Со⁶⁰, а в дальнейшем - Со⁵⁸, второй препарат имеет сравнительно небольшой период полураспада (71 неделя), в то время как Со⁶⁰ - 5,3 года. Это позволяет проводить повторные исследования на одном больном без опасения превысить допустимую дозу облучения печени, в которой депонируется радиоактивный витамин В₁₂.

  Для определения выделения витамина В₁₂ с калом Heinle и сотрудники впервые использовали радиоактивный витамин В₁₂ в дозе 0,4-0,5 γ и установили, что у здоровых людей почти весь введенный перорально витамин абсорбируется; у больных болезнью Аддисона-Бирмера выделилось 70-90% от введенного количества витамина. Нормальная абсорбция радиоактивного витамина при дозе 1 γ находится в пределах от 0,5 до 0,8 γ; при болезни Аддисона-Бирмера - от 0 до 0,3 γ. Добавление к принятому радиоактивному витамину мукопротеина значительно повышает абсорбцию витамина у больных пернициозной анемией (рис. 1) и приближает выделение его к норме.

  Пробу с целью определения экскреции витамина В₁₂ с мочой разработал Schilling. Учитывая, что всосавшийся витамин В₁₂ в основном депонируется в печени и лишь в незначительном количестве экскретируется с мочой, Schilling предложил одновременно с пероральным введением индикаторной дозы радиоактивного витамина В₁₂ ввести парентерально 1 мг нерадиоактивного витамина В₁₂. В этом случае абсорбированный из кишечника радиоактивный витамин В₁₂ как бы разводится нерадиоактивным витамином. Степень экскреции с мочой при данной пробе составляет в норме от 15-50% (в среднем 30%) введенной перорально дозы радиоактивного витамина и при болезни Аддисона-Бирмера - от 0-10% введенной дозы (рис. 2). Введение больным мукопротеина приближает экскрецию радиоактивного витамина В₁₂ к нормальной. Эта методика имеет значительные примущества перед исследованием экскреции с калом, так как моча собирается на протяжении 24-48 часов (кал 5-15 дней), что позволяет производить повторные исследования у больного; кроме того, введение большой дозы нерадиоактивного витамина В₁₂ способствует значительному уменьшению депонирования радиоактивного витамина в печени.

  

  Определение содержания радиоактивного витамина в крови выявило следующие закономерности. У здоровых людей через 3 часа после перорального приема меченого витамина В₁₂ начинает повышаться радиоактивность в плазме; наибольшая концентрация наступает через 8-12 часов. При болезни Аддисона-Бирмера отмечается незначительная радиоактивность в плазме; после введения больному мукопротеина радиоактивность значительно повышается (рис. 3). Несмотря на простоту и удобство метода, следует указать, что он менее точен, чем определение экскреции с калом и мочой, так как позволяет определить концентрацию меченого витамина в плазме, но общее количество абсорбированного витамина невозможно определить без учета общего объема (плазмы и внесосудистого пространства), в котором меченый витамин разводится (Л. Г. Лайта).

Обмен витамина В₁₂ при патологических состояниях

При некоторых патологических состояниях содержание витамина В₁₂ в сыворотке крови значительно понижается, при других - повышается по сравнению с нормальными показателями.

• После тотальной резекции желудка [показать]

  По данным Г. Ф. Марковой, у больных, перенесших тотальную резекцию желудка, с течением времени происходит закономерное снижение содержания витамина В₁₂ в сыворотке крови, которое предшествует развитию гиперхромной анемии. У больных анацидным гастритом и после ограниченной резекции желудка также наблюдается сравнительно низкий уровень витамина В₁₂ в сыворотке крови, но значительно реже, чем у больных после гастрэктомии.

• При болезнях печени [показать]

  Повышенное содержание витамина В₁₂ в сыворотке крови отмечено при болезни Боткина и некоторых формах цирроза печени (Rachmilewitz, Н. Г. Фокина, А. В. Сучков, С. М. Бременер и Р. И. Гордон, В. И. Лойко и др.).

  По данным Н. Т. Фокиной, при болезни Боткина наблюдается повышение уровня витамина В₁₂ в сыворотке крови в пределах от 0,96 до 2,0 mγ/мл и с мочой до 1,2 γ в сутки. Н. Т. Фокина рекомендует проводить исследование концентрации витамина В₁₂ в сыворотке крови в качестве функциональной пробы для выявления степени поражения печени. Автор полагает, что при диффузном поражении печени в сыворотке крови имеется увеличение содержания витамина В₁₂. После желтушной стадии концентрация витамина В₁₂ в сыворотке крови снижается и приходит к норме только с исчезновением симптомов функциональной недостаточности печени.

  По данным А. В. Сучкова, при атрофическом циррозе печени (исход эпителиального гепатита) содержание витамина В₁₂ в сыворотке крови повышено и составляет в среднем 1,6 mγ/мл; при билиарном циррозе (исход хронического мезенхимального гепатита) повышение менее выражено - до 0,8 mγ/мл. Высокое содержание витамина В₁₂ до 2,16 mγ/мл в сыворотке крови наблюдалось при миелоидной лейкемии.

  Аналогичные данные, сообщил В. И. Лойко, наблюдавший повышенные количества витамина В₁₂ в сыворотке крови у больных с прогрессирующим постнекротическим циррозом (после болезни Боткина) и нарушенной функцией печени.

  Автор установил, что при болезни Боткина до криза, при средних и тяжелых формах течения заболевания имеет место значительное увеличение количества витамина В₁₂ в сыворотке крови; после наступления криза и ко времени выздоровления происходит снижение уровня витамина В₁₂ в крови.

  И. Б. Лихциер с сотрудниками обнаружили нормальный уровень витамина В₁₂ в сыворотке крови у больных с атрофическим циррозом печени и резко повышенную экскрецию витамина B₁₂ с мочой после нагрузки этим витамином по сравнению с контрольной группой. Таким образом, авторы также отмечают нарушения в обмене витамина В₁₂ у этой группы больных.

  Нами выявлено повышение содержания витамина В₁₂ в сыворотке крови у больных болезнью Боткина в стадии прогрессирования заболевания. Из 35 обследованных в этом периоде больных у 30 содержание витамина В₁₂ с сыворотке крови превышало верхнюю границу нормы, причем у 21 больного было свыше 2 mγ/мл. В период выздоровления выявляется тенденция к нормализации содержания витамина В₁₂ в сыворотке крови. Вместе с тем у больных, получавших, помимо обычной терапии, еще и витамин В₁₂, чаще встречалось снижение содержания витамина В₁₂ в сыворотке крови, чем у больных, не получавших указанного препарата.

  В другой работе нами были подтверждены данные о повышенном содержании витамина В₁₂ в сыворотке крови у больных болезнью Боткина в разгар заболевания и о снижении его уровня в период выздоровления. Вместе с тем не было выявлено различия в уровне витамина В₁₂ в сыворотке крови у больных, получавших обычную комплексную терапию без витаминов, и у больных, которым вводился дополнительно витамин В₆ или В₁₂.

  Можно предположить, что повышение содержания витамина В₁₂ в сыворотке крови у больных болезнью Боткина в стадии прогрессирования заболевания связано с функциональной неполноценностью клеток печени, которые теряют способность к усвоению витамина B₁₂, и он, таким образом, продолжает оставаться в крови.

  Так, Jansen определял содержание витамина В₁₂ в печени (пунктате), крови и моче у больных болезнью Боткина и установил повышенное его содержание в крови и моче и пониженное - в пунктате печени.

  У человека основным депо витамина В₁₂ является печень. В среднем в ней содержится 0,7 γ витамина В₁₂ на 1 г печени. При циррозе печени эта концентрация понижается до 0,26 γ/г, а при злокачественном малокровии - до 0,1 γ/г (Swendseid и др.). Wolff определил пункционной биопсией содержание витамина В₁₂ в ткани печени у здоровых людей от 0,59 до 1,14 γ/г.

• При хроническом холецистите [показать]

  При изучении уровня витамина В₁₂ в сыворотке крови у больных хроническим холециститом до и после лечения тетрациклином или пенициллином в сочетании со стрептомицином мы выявили нормальные показатели его уровня в крови до лечения. После лечения антибиотиками наблюдалось повышение уровня витамина В₁₂ в сыворотке крови, однако не превышающее верхней границы нормы. Мы полагаем, что длительное лечение или более высокие дозы антибиотиков, чем применявшиеся, возможно вызвали бы еще более интенсивное повышение уровня витамина В₁₂ в крови.

• При хроническом колите [показать]

  При изучении (С. М. Бременер, Е. И. Зубкова, К. П. Рогова) уровня витамина B₁₂ в сыворотке крови у больных хроническим постдизентерийным колитом и колитом различной этиологии было обнаружено нормальное содержание его в крови до лечения (0,73 mγ/мл); после лечения тетрациклином уровень витамина В₁₂ в сыворотке крови снизился до 0,65 mγ/мл и после лечения витаминами В₆ и В₁₂ повысился до исходного уровня. Хотя эти изменения имели место в пределах нормальных показателей, все же следует отметить тенденцию к снижению содержания витамина В₁₂ в сыворотке крови под влиянием лечения тетрациклином у этой группы больных.

• При язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки [показать]

  Изменения в обмене витамина В₁₂ мы изучали также у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки при комплексной терапии, включавшей витамин В₁₂ или витамин В₆ (С. М. Бременер, М. М. Великовская, 3. В. Зуева, Н. В. Ланина, П. Д. Тарнопольская). Содержание витамина В₁₂ в сыворотке крови и в суточной моче до лечения витамином В₁₂ находилось в пределах нижней границы нормы. Через 24 часа после лечения содержание витамина в крови повышалось более чем в 2 раза и в суточной моче - почти в 4 раза. Однако это повышение не выходило за пределы показателей, принимаемых за нормальные. Через 72 часа после лечения витамином В₁₂ эти показатели приближаются к исходным. У другой группы больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, которым наряду с комплексной терапией вводили витамин B₆ (а витамин В₁₂ не вводили), наблюдалось снижение содержания витамина В₁₂ в сыворотке крови. Приведенные факты позволяют сделать заключение, что у больных с нормальным содержанием витамина В₁₂ в сыворотке крови и нормальной секрецией внутреннего фактора Касла длительное введение витамина В₁₂ (на протяжении 20-25 дней по 50 γ ежедневно или по 100 γ через день) не приводит к стойким изменениям в обмене этого витамина, поскольку исходный уровень его содержания в крови и экскреция с мочой восстанавливаются через 72 часа после последней инъекции витамина В₁₂. Установлен факт взаимодействия между витамином В₆ и витамином В₁₂, что важно учитывать при назначении больным этих витаминов.

  При сравнении показателей содержания витамина В₁₂ в сыворотке крови и в суточной моче с клиническим течением язвенной болезни было выявлено относительно более низкое содержание этого витамина в крови и моче у больных с длительно предшествующим анамнезом (более 6 лет) или с тяжелым течением заболевания (осложненным перидуоденитом, перихолециститом, кровотечением и др.). При язвенной болезни желудка содержание витамина В₁₂ в сыворотке крови несколько ниже, чем при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.

  По данным Э. М. Буртнека и 3. В. Даболинь, уровень витамина В₁₂ в сыворотке крови у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки колеблется в пределах нормальных показателей и не изменяется при консервативной терапии (без витаминов).

• При хроническом нефрите [показать]

  Изменения в обмене витамина В₁₂ обнаружены у больных хроническим нефритом с различным функциональным состоянием почек.

  По наблюдениям Р. И. Гордон, у больных хроническим нефритом с резким ограничением функции почек отмечается повышенное содержание витамина В₁₂ в сыворотке крови, чего не бывает у больных с нерезко нарушенной и нормальной функцией почек. Автором было также отмечено некоторое замедление уринарной экскреции витамина В₁₂ после нагрузки при резком ограничении функции почек. Причина повышенного содержания витамина В₁₂ в сыворотке крови у больных хроническим нефритом с резким ограничением функции почек остается неясной. Возможно, что резкое нарушение функции почек вызывает определенные нарушения деятельности печени, вследствие чего затрудняется способность клеток печени к усвоению витамина В₁₂. Известное значение имеет также замедление экскреции этого витамина с мочой.

  При хроническом пиелонефрите наблюдения, проведенные Р. И. Гордон на больных хроническим пиелонефритом, не выявили существенных изменений в содержании витамина В₁₂ в сыворотке крови при лечении стрептомицином в сочетании с пенициллином или стрептопенициллином.

• При лучевой терапии [показать]

  Изменения в содержании витамина В₁₂ в сыворотке крови отмечены у онкологических больных, подвергшихся лучевой терапии. По данным М. М. Нивинской и К. П. Роговой, у половины больных под влиянием облучения на рентгенотерапевтической установке РУМ-3 и на телегаммаустановке ГУТ Со-400 наблюдалось повышение содержания витамина В₁₂ в сыворотке крови. Следует подчеркнуть, что у облученных на аппарате ГУТ Со-400 это увеличение обнаруживалось чаще, чем у подвергшихся лучевой терапии на рентгенотерапевтической установке РУМ-3.

  М. В. Ольховская и К. П. Рогова установили, что у подавляющего большинства онкологических больных до облучения содержание витамина В₁₂ в сыворотке крови значительно понижено. Механизм действия облучения на обмен витамина В₁₂ остается неясным. Предполагают, что повышение содержания витамина В₁₂, наблюдаемое у больных после рентгеновского облучения, вызывается нарушением функции печени на почве лучевой интоксикации.

• При злокачественных новообразованиях [показать]

  Поданным Grosswicz с соавторами уровень витамина В₁₂ в сыворотке крови у 19 онкологических больных без метастазов в печень был нормальным (0,1-0,55 mγ/мл), а у больных с метастазами рака в печень был повышен (0,64-20 mγ/мл). Авторы объясняют это повышение освобождением запасов витамина В₁₂ из поврежденных клеток печени и считают, что этот показатель можно использовать для распознавания метастазов в печени у онкологических больных. Nelson и Doctor также указывают, что наибольший уровень витамина В₁₂ в сыворотке крови наблюдается у больных раком печени.

  Подтверждением приведенной концепции является исследование Blum и Heinrich, установившее пониженное содержание витамина В₁₂ в печени у онкологических больных (в среднем 0,63 γ/г) по сравнению с больными без злокачественных опухолей (в среднем 1085 γ/г).

• При субтропических анемиях [показать]

  В. Н. Гершанович, изучая обмен витамина В₁₂ при субтропических анемиях, выделил группу больных с энтероколитической анемией и "сочетанную" группу больных субтропической анемией (на почве хронического энтероколита в сочетании с пара- или метамалярийной гепатоспленомегалией). Наиболее низкий уровень витамина В₁₂ в сыворотке крови (менее 0,1 mγ/мл) был выявлен у больных с энтероколитической анемией. На основании исследований экскреции с мочой витамина В₁₂ после нагрузки этим витамином автор приходит к выводу о плохом усвоении кобаламинов больными из энтероколитической группы анемий и также у больных из "сочетанной" группы. Автор полагает, что в патогенезе субтропических анемий существенная роль принадлежит изменениям в обмене цианкобаламинов.

• При болезни Аддисона-Бирмера [показать]

  У больных пернициозной анемией содержание витамина В₁₂ в сыворотке крови не превышает 0,04 mγ/мл (Mollin. и Ross), а по данным Ю. Л. Милевской, у больных, поступивших в клинику в период рецидива заболевания (Нb 13-35%), содержание витамина В₁₂ в сыворотке крови было ниже 0,008 my/мл. Введение больным витамина В₁₂ парентерально нормализует содержание его в сыворотке крови уже после первых инъекций.

Потребность в витамине В₁₂ и содержание его в пищевых продуктах [показать]

Таблица 1. Содержание витамина В12 в пищевых продуктах
Продукты растительного к животного происхождения	Количество витамина В12 в γ на 100 г продукта
Говядина	2-8
Печень говяжья	50-130
Почки говяжьи	25-50
Сердце говяжье	25
Свинина	0,1-5
Телятина	2
Молоко коровье	0,2-0,6
Молоко козье	0,01
Сыр	1,4-3,6
Сельдь	9-11
Камбала	10
Треска	10
Печень трески	40
Скумбрия	14
Икра скумбрии	7
Пикша	11
Мука рыбная обычная	10-25
Яйцо (желток)	1,2

Суточная потребность здорового человека в витамине В₁₂ составляет примерно 2-5 γ. Эта потребность удовлетворяется за счет обычного рациона питания. У людей, питающихся целиком или преимущественно растительной пищей (в связи с обычаями, привычкой, религиозными убеждениями и т. п.), может развиться состояние, граничащее с состоянием В₁₂-витаминной недостаточности.

Как указывает Smith, такие состояния выявлены в Англии и Голландии среди вегетарианцев, которые избегали всякой животной пищи. У них не было серьезных признаков анемии, но у некоторых из них наблюдался гладкий болезненный язык, характерный для болезни Аддисона-Бирмера; у других - дегенерация спинного мозга, сопровождающаяся соответствующими неврологическими симптомами; у третьих-расстройство менструаций. Содержание витамина В₁₂ в сыворотке крови у всех было ниже нормы и составляло в среднем 0,11 mγ/мл. Отсутствие у вегетарианцев анемии связывалось с тем, что ими потреблялось с овощами, в том числе лиственными, большое количество фолиевой кислоты, которая обладает также антианемическими свойствами. Лицам, находящимся на преимущественно растительной пище, может быть рекомендовано дополнительное введение препарата витамина В₁₂ перорально или парентерально.

Потребность в витамине В₁₂ повышается у беременных, особенно во вторую половину беременности, когда запасы витамина В₁₂ могут истощаться. Имеются наблюдения, подтверждающие факт постепенного понижения содержания витамина В₁₂ в крови у беременных и более высокого его содержания в сыворотке крови новорожденного.

Высказывавшиеся некоторыми авторами (Weitzel, Chow и др.) соображения о необходимости добавления к детям в рацион питания витамина В₁₂ не получили убедительного обоснования и подверглись критике. Рядом исследователей не отмечено положительного влияния добавления к рациону питания витамина В₁₂ у физически отсталых, плохо питавшихся детей и недоношенных.

Не было получено также достаточных оснований для добавления витамина В₁₂ к рациону пожилых людей.

Несмотря на известное понижение у этих лиц уровня витамина В₁₂ в сыворотке крови, содержание его в печени оказалось нормальным и не было выявлено каких-либо симптомов В₁₂-гиповитаминоза.

Источником витамина В₁₂ в питании человека служат продукты животного происхождения (табл. 7).

Пекарские и пивные дрожжи витамина В₁₂ не содержат.

ТОКСИЧНОСТЬ

Витамин В₁₂ нетоксичен. При избыточном его введении здоровому человеку не наблюдается каких-либо патологических изменений. Излишне введенное количество витамина выделяется с мочой. Следует соблюдать осторожность, применяя витамин В₁₂ при стенокардии, так как известны случаи ухудшения течения заболевания (учащение приступов, усиление болей в сердце) после введения этого витамина. Этим больным дозировки ограничивают от 30 до 60-100 γ в сутки.

Известны отдельные случаи повышенной чувствительности к витамину В₁₂, однако имевшая место аллергическая реакция иногда объяснялась не самим витамином, а возможно наличием посторонних примесей в препарате.

В₁₂-АВИТАМИНОЗ

Злокачественное малокровие, или болезнь Аддисона-Бирмера, следует рассматривать как проявление эндогенного (гастрогенного или энтерогенного) В₁₂-авитаминоза, т. е. возникающего не вследствие недостаточного поступления витамина В₁₂ с пищей, а из-за нарушения усвоения и использования этого витамина в организме. Речь идет о прекращении выработки организмом внутреннего фактора Касла или о резком его недостатке, отсутствии достаточного количества белка-акцептора в кишечнике, вследствие чего нарушается усвоение витамина В₁₂.

В₁₂-витаминная недостаточность может развиваться при заболеваниях желудочно-кишечного тракта с нарушением его функций (например, после тотальной или субтоталыюй резекции желудка, при диффузном гастрите с распространенным полипозом), вследствие чего прекращается или уменьшается продукция внутреннего фактора.

Нарушение всасывания в тонком кишечнике (например, при спру) также приводит к потере витамина B₁₂ вместе с неусвоенной пищей. По данным Nyberg и Ungley, широкий лентец, поглощая витамин В₁₂, может создавать недостаточность витамина у человека и вызывать ботриоцефальную пернициозную анемию. Состояние после оперативного вмешательства на тонком кишечнике (частичная резекция) также может способствовать развитию В₁₂-авитамнноза. Нарушение усвоения витамина В₁₂ ведет к нарушениям нормальной функции кроветворных органов и в конечном результате приводит к болезни Аддисона-Бирмера.

Злокачественным малокровием заболевают преимущественно в зрелом возрасте (30-50 лет). Заболевание характеризуется нарушениями со стороны органов кровотворения, нервной системы и органов пищеварения. Клинический комплекс проявлений болезни достаточно характерен. Больные жалуются на слабость, быструю утомляемость, пониженную работоспособность, головокружение, раздражительность, одышку, сердцебиение. Иногда возникают неприятные ощущения, покалывание или жжение в области языка, снижение или потеря аппетита, ухудшение памяти, похолодание и парестезия конечностей. При осмотре больного кожа и слизистые бледны, склеры слегка желтушны. Нередко наблюдаются пастозность, одутловатость лица, отеки на ногах. Значительные изменения обнаруживаются на языке: в начале заболевания он темно-красного цвета, с набухшими сосочками, в дальнейшем он становится гладким, лишенным сосочков и складок, как бы полированным. Резко уменьшено количество вкусовых сосочков. В некоторых случаях на слизистой рта появляются воспалительные изменения в виде афт и мелких эрозий или язвочек.

При исследовании желудочного содержимого, как правило, определяется гистаминрефрактерная ахлоргидрия. Часто нарушается функция кишечника: у некоторых больных понос, у других - запор, вздутие живота. При рентгеноскопии и гастроскопии определяется часто атрофия слизистой оболочки желудка, в некоторых случаях полипоз слизистой. Микроскопическое исследование устанавливает наличие атрофии желудочных желез. Отмечается небольшое увеличение печени и селезенки.

Со стороны нервной системы выявляются симптомы дегенерации и склероза главным образом задних, а также боковых столбов спинного мозга (фуникулярный миелоз); снижение (иногда отсутствие) рефлексов, появление патологических рефлексов, атаксия, нарушение глубокой и затем поверхностной чувствительности (ощущение ползания мурашек, онемение и др.). Позднее нарушаются функции сфинктера мочевого пузыря и прямой кишки. Часто наблюдается повышение температуры тела, связанное, по-видимому, с резким распадом патологически измененных эритроцитов.

Наиболее характерные изменения наблюдаются со стороны крови: резкое снижение числа эритроцитов и менее выраженное понижение содержания в них гемоглобина; поэтому анемия носит гиперхромный характер и цветной показатель бывает больше единицы. Другим важнейшим показателем является макроцитоз и мегалоцитоз. Таким образом, заболевание характеризуется гиперхромией, макро- и мегалоцитарной анемией с выраженным мегалобластическим сдвигом кроветворения, иногда вплоть до полного прекращения нормобластического эритропоэза. Число лейкоцитов снижается до 2000-3000, а лейкоцитарная формула обнаруживает нейтропению, относительный лимфоцитоз, снижение числа эозинофилов и моноцитов. Отмечается также уменьшение числа тромбоцитов, что приводит в некоторых случаях к явлениям геморрагического диатеза и повышению гемолиза, повышается содержание билирубина в крови, усиленно выделяются желчные пигменты с желчью и калом. Реакция оседания эритроцитов ускорена.

Изменения в периферической крови объясняются нарушением эритропоэза в костном мозгу. У больных снижено общее количество белка за счет гипальбуминемии, содержание глобулинов повышено.

Диагностика пернициозной анемии при типичной картине не вызывает затруднения. При постановке диагноза учитывается весь симптомокомплекс заболевания (клиническая картина, анализ крови). В сомнительных случаях прибегают к пункции костного мозга.

Существенное значение для диагностики пернициозной анемии имеет количественное определение гастромукопротеина в желудочном содержимом. Определение производится биохимическим способом по методике Glass и Boyd или при помощи радиоактивного витамина В₁₂ (Wolff, Nabet). Низкое содержание в желудочном соке гастромукопротеина является веским основанием для диагноза пернициозной анемии.

Лечение В₁₂-авитаминоза.

Парентеральное введение больным витамина В₁₂ стимулирует и регулирует функцию костного мозга и нормализует кровотворение.

В первые же дни после инъекции витамина В₁₂ у больных наступает заметное улучшение самочувствия, уменьшаются, а затем и исчезают явления глоссита и сосочки языка приобретают нормальный вид, постепенно восстанавливается аппетит и проходят диспепсические явления, слабость. Через 4-6 дней после начала лечения наступает ретикулоцитарный криз; постепенно увеличивается количество эритроцитов, нарастает содержание гемоглобина в крови и цветной показатель приходит к норме, исчезают атипические форменные элементы, наблюдается быстрый переход мегалобластического кроветворения на нормобластическое. Одновременно увеличивается количество лейкоцитов, снижается РОЭ. Постепенно увеличивается содержание альбуминов в крови, свидетельствующее об улучшении функции печени, и снижается содержание глобулинов. Значительно уменьшаются расстройства со стороны нервной системы. Проходит чувство онемения, холода и покалывания, исчезает ощущение ползания мурашек по телу, восстанавливается полностью или улучшается чувствительность (болевая и температурная), координация движений, проходят и другие неврологические расстройства. Неврологические расстройства при болезни Аддисона-Бирмера, возникшие незадолго до начала лечения, обычно ликвидируются довольно быстро. Расстройства, вызванные изменениями в спинном мозгу, проходят медленно и неполностью.

Инъекция витамина В₁₂ больному с болезнью Аддисона-Бирмера вызывает повышение концентрации его в крови до нормальных показателей с последующим постепенным понижением в течение 24-72 часов. Поэтому при лечении больных со злокачественным малокровием рекомендуется вводить витамин В₁₂ внутримышечно через каждые 1-2 дня по 30-100 γ. При достижении клинической и гематологической ремиссии переходят на поддерживающие дозы по 100 γ 1-2 раза в месяц. С. М. Рысс рекомендует по окончании курса В₁₂-витаминотерапии в течение 6 месяцев вводить 250 γ витамина В₁₂ один раз в 2 недели, а в дальнейшем один раз - в 4 недели. Однако при определении дозировки и срока введения необходим индивидуальный подход. Лечение малыми дозами (по 30 γ 1-2 раза в месяц) не предохраняет от развития симптомов фуникулярного миелоза (Т. А. Чернцова с соавторами). Дозировку витамина B₁₂ в приведенных пределах (от 30 до 100 γ) необходимо варьировать в соответствии с индивидуальными особенностями больного, тяжестью заболевания, степенью анемизации к моменту начала лечения, терапевтической эффективностью применяемых дозировок и т. п.

При пернициозной анемии, протекающей с явлениями фуникулярного миелоза, рекомендуют возрастающие дозы от 200 до 1000 γ ежедневно с систематическим контролем состава крови для установления пороговой дозы, индивидуальной для каждого больного (Т. А. Чернцова с соавторами). Применение витамина В₁₂ в этих дозах лучше всего способствует исчезновению симптомов фуникулярного миелоза. Нормализуются тормозно-возбудительные процессы в коре головного мозга и сухожильные рефлексы.

ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ

Многообразные физиологические функции витамина В₁₂ в организме являются основанием для использования его при ряде заболеваний и расстройств у человека. Полученные клинические и экспериментальные данные позволяют широко рекомендовать витамин В₁₂ при ряде нарушений функций кровотворных органов, расстройств обменных процессов, изменений со стороны нервной системы и др.

Кроме болезни Аддисона-Бирмера, витамин В₁₂ применяют при следующих заболеваниях: 1) спру (тропическая и нетропические формы) в сочетании с фолиевой кислотой; 2) мегалобластические анемии у детей; 3) анемии беременных в сочетании с фолиевой кислотой; 4) макроцитарные, гастроэнтерогенные анемии на почве ахилии, полипоза, хронических колитов - лучше эти анемии поддаются лечению при сочетании витамина В₁₂ с фолиевой кислотой; 5) анемия после резекции желудка или частичной резекции кишечника, при гиперхромной форме также в сочетании с железом; 6) анемия на почве заболевания раком; 7) анемии различного происхождения в предоперационный и послеоперационный периоды; 8) токсические анемии на почве интоксикации бензолом, свинцом и другими веществами, а также при интоксикациях, связанных с отравлением антибиотиками; 9) лучевая болезнь; 10) острые и хронические гепатиты, циррозы печени; 11) боковой амиотрофический склероз и демиелинизирующие заболевания нервной системы (рассеянный склероз, энцефаломиелиты, невралгии тройничного нерва, радикулит, каузальгии, фантомные боли), для профилактики параличей при полиомиелите; 12) аллергические заболевания (бронхиальная астма, крапивница и др.), экзема, распространенный эксудативный диатез в детском возрасте; 13) остеоартриты; 14) дистрофические состояния после различных заболеваний, особенно дистрофии после перенесенных острых желудочно-кишечных заболеваний в раннем детском возрасте. С целью расширения и уточнения показаний к применению в последние годы широко изучается возможность использования витамина В₁₂ при ряде других заболеваний.

• При заболеваниях органов пищеварения [показать]

  В работе О. Л. Гордона с соавторами было подтверждено, что гиперхромная анемия, развивающаяся у больных после тотальной резекции желудка, связана с эндогенной В₁₂-внтаминной недостаточностью. Парентеральное введение витамина В₁₂ оказывало терапевтический эффект и его с успехом можно использовать как для лечения, так и для предупреждения гиперхромной анемии после тотальной резекции желудка. Наряду с воздействием на гемопоэз витамин В₁₂ благоприятно действует на общее состояние больных, на нервную систему и на обмен веществ. Систематическое применение витамина В₁₂ парентерально один раз в 7-10 дней по 20-30 γ обеспечивает нормальное содержание его в крови больных, перенесших гастрэктомию, и предупреждает рецидив гиперхромной анемии (Г. Ф. Маркова).

  Аналогичные данные получены В. С. Лавровой, установившей, что развитие В₁₂-авитаминоза является довольно частым осложнением у больных спустя 3 года и более после тотальной резекции желудка. В исключительных случаях эти явления наступают уже в течение первого года после операции. Субтотальная и частичная резекция желудка значительно реже сопровождается развитием В₁₂-авитаминоза и в более поздние сроки.

  Применяя внутримышечно витамин В₁₂ в комплексной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (по 100 γ через день или ежедневно по 50 γ в течение 20-25 дней), С. М. Бременер, Зуева 3. В. на большой группе больных (200 человек) отметили значительное улучшение общего состояния больных (улучшение самочувствия, аппетита, появление чувства бодрости, прибавка в весе в среднем на 3 кг), исчезновение болей в эпигастральной области и диспепсических явлений у большинства больных и значительное уменьшение этих симптомов у остальных. Было выявлено также уменьшение секреторного слоя, понижение часового напряжения желудочной секреции и нормализация моторно-эвакуаторной функции желудка; после проведенного лечения было установлено (П. Д. Тарнопольская) исчезновение симптома ниши у 82% больных, в том числе при язвенной болезни желудка - в 88%, двенадцатиперстной кишки - в 81%) случаев. По-видимому, лучший клинический эффект наблюдался у больных с явлениями нарушения трофики тканей.

  Основанием для постановки этих наблюдений явились исследования, указывающие, что витамин В₁₂, стимулируя обменные процессы в организме, улучшает трофику тканей, играет существенную роль в некоторых энзиматических процессах, способствует регенерации нервной ткани.

  Другая точка зрения на механизм положительного действия витамина В₁₂ при язвенной болезни высказана А. Ш. Лазетником, установившим, что введение витамина В₁₂ способствует заживлению экспериментальной язвы желудка у собак, вызванной атофаном.

  Автор объясняет этот факт нарушением функций печени, вызываемых атофаном (снижение активности холинэстеразы и протромбииового индекса), вследствие чего образующееся нормальное количество ацетилхолина не может быть разрушено, что поддерживает патологический процесс в желудке.

  Витамин В₁₂ оказывает положительное влияние на патологически нарушенные функции печени и тем способствует заживлению язвы.

  Автор полагает на основании имеющихся в литературе данных (И. X. Гарифулин, Н. М. Мусуляк, А. А. Шелагуров, С. Н. Савченко), что у больных язвенной болезнью имеются также нарушения функции печени и поэтому введение витамина В₁₂, устраняя эти нарушения, благоприятствует заживлению язвы.

• При атеросклерозе [показать]

  В работе Л. П. Мотовиловой, лечившей витамином В₁₂ больных атеросклерозом венечных сосудов с явлениями коронарной недостаточности, выявлено снижение холестерина в крови у части больных, повышение лецитина у большинства больных и увеличение лецитин-холестеринового коэффициента. Эти благоприятные сдвиги в содержании липидов крови сохранялись не менее 2 месяцев по окончании лечения.

  Благоприятные сдвиги в обмене липидов крови и клинической картине получены также Л. Г. Фоминой, применявшей витамин В₁₂ в сочетании с тестостерон-пропионатом у больных коронарным атеросклерозом.

  Ряд авторов (А. Г. Артамонова, В. И. Бобкова, П. Е. Лукомский, Chow) отмечает благоприятное действие витамина В₁₂ на обмен липидов при атеросклерозе коронарных сосудов.

  Подводя итоги проведенным наблюдениям, следует присоединиться к выводам Л. Н. Игнатовой, показавшей в клинических условиях, что под влиянием витамина В₁₂ происходит существенное снижение уровня холестерина и одновременное повышение содержания фосфолипидов и, следовательно, увеличение фосфолипидно-холестеринового коэффициента.

  Эти изменения в подавляющем большинстве случаев сочетаются со значительным повышением уровня холина в крови и позволяют предположить, что благоприятное действие витамина B₁₂ при атеросклерозе обусловлено липотропным его действием. Автор рекомендует применение витамина В₁₂ (по 100 γ ежедневно; курс лечения 2 недели) в лечебных целях больным атеросклерозом.

  При лечении больных атеросклерозом наблюдаются в некоторых случаях колебания в содержании протромбина (повышение и понижение) и времени свертывания крови (замедление и ускорение); поэтому данные показатели должны находиться в поле зрения врача при лечении витамином В₁₂ больных атеросклерозом.

• В хирургической практике [показать]

  Значительное число исследований посвящено применению витамина В₁₂ в хирургической практике в качестве средства, стимулирующего восстановление функций периферического нерва, способствующего активному формированию костной мозоли и сокращению срока сращения обломков кости и заживления ран.

  Как известно, после разрыва одного или нескольких нервов в тканях происходят различные изменения дегенеративного и дистрофического характера, в частности резко снижается содержание нуклеиновых кислот и белка, а витамин В₁₂, как указывалось ранее, участвует в синтезе нуклеиновых кислот и белка и активно влияет на обмен веществ.

  В исследовании, проведенном Н. Н. Приоровым, С. В. Андреевым и Т. И. Черкасовой, было установлено, что при использовании витамина В₁₂ в комплексной терапии повреждений периферических нервов получено более раннее и более совершенное восстановление функций травмированного нерва, чем при других средствах стимулирующей терапии. При неполной реиннервации мышц у больных, которым вводили витамин В₁₂, наблюдалось более быстрое развитие компенсаторных приспособлений и уменьшение функциональных сдвигов в нервио-мышечном аппарате. Авторы приходят к выводу, что витамин В₁₂ является мощным средством стимулирующей терапии, оказывая влияние на восстановительные процессы после травмы. К аналогичным выводам приходят К. М. Винцентини и М. П. Гиршман, Д. К. Языков и др.

  На основании собственных наблюдений (электрофизиологических исследований) Д. К. Языков приходит к заключению, что применение витамина В₁₂ способствует уменьшению или полному устранению центрального компонента травмы и всегда сопровождается относительно быстрым лечебным эффектом.

  Применение витамина В₁₂ при лечении костных переломов стимулирует процесс остеогенеза и сокращает сроки лечения больных на 15-20% (Д. К. Языков). Эти данные находят подтверждение в работе В. Д. Дедовой и Т. И. Черкасовой, применявших большие дозы витамина В₁₂ после оперативного удлинения укороченной нижней конечности. По заключению авторов витамин В₁₂, обладая стимулирующим влиянием на регенерацию и восстановление функций травмированных нервов активно воздействует и на обменные процессы в костном мозгу и нервной системе в период растяжения. Витамин В₁₂ значительно сокращает сроки образования и последующей перестройки костной мозоли и, следовательно, сроки лечения.

  В работе Л. А. Смирновой подтверждается влияние витамина В₁₂ на ускорение процесса регенерации костной ткани. Периостальная костная мозоль обнаруживается у больных, которым вводили витамин В₁₂ на 8-12 дней раньше, чем у больных, не получавших этого витамина. Кроме того, отмечается более активное формирование костной мозоли и сокращение срока сращения обломка кости на 1-1,5 месяца. Автор также указывает, что под влиянием витамина В₁₂ восстанавливаются в более короткий срок нарушения и возбудимость травмированных мышц.

  Findlay считает, что витамин В₁₂ вызывает повышение прочности тканей раны только при условии достаточного содержания белка в диете, так как при низком содержании белка витамин В₁₂ не оказывает влияния па прочность тканей раны.

  Приведенные исследования позволяют рекомендовать применение витамина В₁₂ в сочетании с комплексной терапией, включая диету с достаточным содержанием белка, в тех случаях, когда необходимо стимулировать восстановительные процессы при лечении различных нейротравм, костных переломов и т. п.

• При невралгиях [показать]

  Имеется опыт применения витамина В₁₂ для лечения больных невралгией тройничного нерва и глоссальгией.

  С. А. Торосян лечил невралгию тройничного нерва и получил хороший эффект у 6 полностью выздоровевших из 8 леченных. Ф. А. Поемный и Н. С. Лобачева получили положительный результат у 11 больных невралгией тройничного нерва из 12 леченных, применяя массивные дозы по 1000 γ витамина В₁₂ по 10-15 инъекций на курс лечения.

  По данным В. А. Петрова, применение витамина В₁₂ в дозе по 1000 γ у больных невралгией тройничного нерва дало положительный эффект в 48% случаев, при этом лучший результат был получен в начальных стадиях заболевания с нерезко выраженным болевым синдромом.

  Дозы в 200 γ витамина В₁₂ оказывают выраженный терапевтический эффект у больных глоссальгией, снимают болевой синдром и устраняют симптомы глоссальгии, а также улучшают состояние больного (В. А. Петров). Хороший результат получен при лечении больных глоссальгией также Е. В. Боровским и Ю. Д. Барышевой.

• В педиатрической практике [показать]

  Витамин В₁₂ применялся в дозе 30-40 γ ежедневно или через день (8-10 инъекций) в комплексной терапии при пневмониях у детей с хроническими расстройствами питания и анемией; у половины детей наблюдалось затяжное рецидивирующее течение пневмонии. У большинства из них имелось значительное повышение вакат-кислорода крови (110-249 мг %). Было установлено, что у детей, получавших витамин В₁₂, выздоровление чаще сопровождалось повышением уровня гемоглобина и нормализацией вакат-кислорода и было отмечено более выраженное и стойкое нарастание веса по сравнению с группой детей, не получавших витамина В₁₂ (А. С. Василенко, Т. А. Васильченко). Авторы указывают па целесообразность применения витамина В₁₂ при лечении пневмонии у детей раннего возраста.

  К аналогичным выводам приходит И. Н. Усов, применявший витамин В₁₂ в комплексной терапии бронхопневмоний у детей раннего возраста. У детей, получавших витамин В₁₂ в остром периоде заболевания, активнее, чем в контрольной группе, идет увеличение количества эритроцитов и гемоглобина, нарастание веса и процесс выздоровления протекает быстрее. Автор рекомендует применять витамин В₁₂ в комплексной терапии бронхопневмонии у детей раннего возраста.

  Благоприятный терапевтический эффект получили Р. М. Мамиш и Р. И. Еникеева при лечении витамином В₁₂ (по 20-30 γ внутримышечно на протяжении 1-1,5 месяцев) детей, больных анемией. У всех детей, подвергшихся лечению, в прошлом отмечались дефекты питания с последующим присоединением различных инфекций.

  Авторы рекомендуют витамин В₁₂ при лечении анемий у детей и считают целесообразным одновременно с витамином В₁₂ применять препараты железа, а в тяжелых случаях анемий - одно-двукратные трансфузии крови. Авторы подчеркивают отсутствие побочных явлений при лечении витамином В₁₂; кроме того, инъекции его безболезненны.

• При болезнях кожи [показать]

  В. А. Лаптев и А. Ф. Никитина изучали влияние витамина В₁₂ на течение красной волчанки. Применение витамина В₁₂ дает известный терапевтический эффект в основном при поверхностных свежих формах красной волчанки; при инфильтративных формах заболевания приходится обычно долечивать больных другими общими и местными средствами.

Лечебные дозы и препараты витамина В₁₂

Витамин В₁₂ выпускается в ампулах в 0,9% стерильном растворе хлористого натрия по 1 мл с содержанием в каждой ампуле 30, 100, 200 и 500 у витамина. Раствор имеет розовый цвет разной степени интенсивности в зависимости от количества содержащегося в нем витамина В₁₂. Препарат используется для внутримышечного и внутривенного введения. Сохраняется в защищенном отсвета месте. Витамин В₁₂ выпускается также в виде кристаллического порошка и таблеток с содержанием 500 γ витамина в одной таблетке.

Лечебная доза витамина В₁₂ колеблется от 30 до 100 γ в сутки при парентеральном введении и от 500 до 2500 γ - при пероральном введении в зависимости от характера заболевания, тяжести процесса и терапевтического эффекта.

При макроцитарных анемиях с поражениями нервной системы рекомендуются парентерально возрастающие дозы от 200 до 1000 мг ежедневно.

При остальных перечисленных выше анемиях витамин В₁₂ применяется по 30-100 γ 2-3 раза в неделю до получения стойкого терапевтического эффекта.

При дистрофиях у детей раннего возраста вводят 15-30 γ витамина через день.

При неврологических заболеваниях, протекающих с болевым симптомом, применяются возрастающие дозы витамина В₁₂ от 200 до 1000 γ на инъекцию в зависимости от индивидуальной чувствительности к препарату. После исчезновения основных симптомов заболевания инъекции витамина В₁₂ продолжают по 100 γ ежедневно до 2 недель.

Применение витамина В₁₂ в дозе свыше 100 γ на инъекцию должно проводиться под систематическим контролем состава периферической крови. Если обнаружится тенденция к развитию эритроцитоза и лейкоцитоза, то указанную дозировку следует снижать или временно прекращать лечение.

Кроме того, выпускаются следующие препараты, содержащие витамин В₁₂.

Муковит состоит из белкового препарата, содержащего мукопротеин (очищенной глобулиновой фракции слизистой оболочки пилорической части желудка свиней) 0,2 г и 200 или 500 γ витамина В₁₂. Назначается перорально по 3 таблетки и более в сутки до наступления ретикулоцитарнога криза, а затем по 1-2 таблетки в сутки. Поддерживающая доза - одна таблетка через 3-5 дней.

Антианемин представляет собой водный экстракт из печени крупного рогатого скота с добавлением 1,67 мг% сернокислого кобальта. Содержит в 1 мл 0,6 γ витамина B₁₂. По лечебному эффекту значительно уступает витамину В₁₂. Выпускается в ампулах по 2 мл; применяется по 2-4 мл внутримышечно, детям по 0,5-2 мл, в тяжелых случаях взрослым дозу повышают до 6-8 мл в сутки.

Камполон представляет собой концентрированный водный экстракт из печени крупного рогатого скота или морских зверей (киты, дельфины). В 1 мл препарата содержатся 1,3 γ витамина В₁₂, а также другие вещества, экстрагируемые из печени. По лечебному эффекту уступает витамину В₁₂. Выпускается в ампулах по 2 мл; применяется внутримышечно по 2-4 мл ежедневно или через день. Курс лечения 25-40 дней. Детям до года назначают по 0,5 мл; 2-5 лет - до 1 мл; 6-12 лет - до 2 мл. Так как инъекции препарата болезненны, то одновременно с камполоном вводят 1 мл 1 % раствора новокаина.

Гепавит - препарат печени с содержанием 10 и 20 γ витамина В₁₂ в 1 мл. Выпускается в ампулах по 2 мл. Вводят внутримышечно или подкожно по 2-4 мл 2-3 раза в неделю до наступления ремиссии, затем - по 1 мл 2 раза в неделю.

Продолжение: Фолиевая кислота

Источник: Бременер С.М. Витамины и их клиническое применение. М., Медицина, 1966