методические указания

Сведения об авторах:
Баркаган З.С. - чл.-корр.РАМН, засл.деятель науки,
Лауреат Государственной премии, профессор.
Момот А.П. - докт.мед.наук, старший научный сотрудник
Тараненко И.А. - кан.мед.наук, старший научный сотрудник
Шойхет Я.Н. - чл.-корр.РАМН, засл.деятель науки, профессор

Введение

Тромбоэмболии (ТЭ) сосудов разной локализации занимают во всех странах ведущее место среди причин инвалидизации, смертности и сокращения средней продолжительности жизни населения. В силу этого правильная антитромботическая профилактика и терапия имеют первостепенное значение в сохранении жизни и здоровья людей, снижении летальности и предотвращении тромбоэмболических осложнений при сердечно-сосудистых, неврологических, онкологических, ортопедических и других заболеваниях, после хирургических вмешательств и травм, а также при большой группе генетически обусловленных и приобретенных (вторичных) тромбофилий (см. ниже таблица 1).

Все это предопределяет необходимость широкого применения в медицинской практике препаратов антикоагулянтного действия. С этой целью, как известно, используются ингибиторы свертывания крови прямого действия (нефракционированный и низкомолекулярные гепарины, синтетические пентасахариды, ингибиторы тромбина) и антикоагулянты непрямого действия (АНД), отличающиеся тем, что они могут длительно (месяцами и годами) применяться не только в стационаре, но и в амбулаторных (домашних) условиях, вводятся не в инъекциях, а принимаются в таблетках внутрь и многократно дешевле, чем антикоагулянты прямого действия.

Вместе с тем необходимо отметить, что АНД-профилактика и терапия тромбозов начали использоваться врачами очень давно — в начале прошлого столетия (в СССР инициаторами их применения были Б.П. Кушелевскй, П.Е. Лукомский и Е.И. Чазов), в последние несколько десятилетий их применение стало очень ограниченным, что было связано, с одной стороны, с широким внедрением в практику антикоагулянтов прямого действия, а с другой — с недостаточно полноценным лабораторным контролем за действием АНД и неотработанностью оптимальных доз этих препаратов, что приводило к появлению большого числа подчас весьма серьезных геморрагических осложнений.

Однако в последние годы возродился интерес к использованию в медицинской практике АНД, чему способствовали следующие обстоятельства:

1. Стало очевидным, что при многих видах патологии необходима пролонгированная (в течение 3-12 месяцев и более), а в ряде случаев и многолетняя антикоагулянтная терапия и что в этих ситуациях вслед за начальным (в течение 7-10 дней) периодом применения гепаринов целесообразно переходить на длительный прием внутрь АНД.
2. Разработка новой эффективной методологии мониторинга дозировок АНД на основе использования стандартизированных по чувствительности к ним тромбопластинов и учета действия препаратов данной группы не на обычный протромбиновый индекс, как это делалось еще до недавнего времени, а на международное нормализованное отношение (МНО). Это значительно снизило риск развития у больных, получающих АНД, геморрагических осложнений, а также частоту случаев недостаточной эффективности этих средств.
3. Создание методики контроля за действием АНД по исследованию не плазмы, полученной из венозной крови, а цельной капиллярной крови с помощью специальных коагулометров, в том числе по одной из методик, разработанных авторами настоящего руководства (З.С. Баркаган, А.П. Момот, 2001; И.А.Тараненко, А.П. Момот, 2001; И.А. Тараненко, 2002).
4. Установление в ряде рандомизированных исследований последних лет факта, что кумарины в умеренных и практически безопасных дозах (при МНО в пределах 2,0-3,0) также эффективны, как те же препараты в более высоких дозах (при МНО 3,5-4,5), но последние сопровождаются более частыми и более серьезными осложнениями (Hirsh, 2001 и др.). И, наконец, в большом числе сравнительных исследований было показано, что при вторичной профилактике тромбозов в условиях правильного мониторирования действия АНД эффективность этих препаратов не уступает таковой при использовании гепаринов, но существенно облегчает проведение продолжительного лечения, в том числе и в домашних условиях, при несравненно большей экономичности такой терапии (Das et al., 1996; Harenberg et al., 1997; Pini et al., 1999; Vega et al., 2000).
5. Стало также очевидным, что при многих сердечно-сосудистых заболеваниях, в том числе при мерцательной аритмии и после операций на коронарных сосудах и клапанах сердца, а также после хирургических вмешательств у ортопедических, онкологических больных и при многих других клинических ситуациях необходима длительная антикоагулянтная профилактика и терапия, которая пока может быть реализована только приемом внутрь АНД.

Все эти обстоятельства привели к возрождению интереса к лечебно-профилактическому применению АНД. Этот интерес еще более возрос в связи с появлением на российском фармацевтическом рынке одного из лучших препаратов указанной группы — варфарина.

Цель настоящего методического руководства — ознакомить врачей-клиницистов и лаборантов с современной методологией и организацией контролируемого применения АНД, показаниями, противопоказаниями и возможными сферами практического использования этих препаратов в повседневной врачебной практике.

Эти рекомендации основаны на многолетних исследованиях и разработках сотрудников Федерального академического центра по диагностике и лечению нарушений гемостаза при Алтайском медицинском университете, проводившихся совместно с рядом клинических кафедр этого университета, а также на анализе международных испытаний АНД, недавно обобщенных в трудах XX Международного ангиологического конгресса (2002) и на VI ом АССР Консенсусе по антитромботической терапии (см.: Chest, 2001, Suppl.).

В основу данной публикации положены следующие разработки нашего центра:

1. Создание методологии получения и эталонирования по международному стандарту тромбопластина, обладающего стабильно высокой чувствительностью к действию АНД, апробация этого реагента и организация в Алтайском крае его серийного выпуска.
2. Усовершенствование методологии контроля за действием АНД с помощью аппаратного исследования не плазмы, а капиллярной крови, полученной из пальца, на коагулометре "Тромбостат-2" фирмы "Бенк Электроник" (Германия), что позволило отказаться от многочисленных пункций вен, часто ведущих к их тромбированию.
3. По инициативе краевого комитета здравоохранения начато развертывание в крае сети контрольных лабораторий по мониторированию эффектов АНД в процессе их длительного применения на базе аппаратной методики исследования капиллярной крови.
4. Проводятся циклы обучения врачей- клиницистов и лаборантов методологии правильного контролируемого применения АНД Накопленный в этом направлении опыт положен в основу настоящего справочного руководства.

Основные представители АНД

Все АНД подразделяются на две основные группы:

1. кумарины, к которым относятся дикумарол, пелентан, синкумар, варфарин (кумадин, мареван) и некоторые другие препараты и
2. индандионы, представителями которых являются фенилин и омефин.

Препараты второй группы во всем мире вышли из употребления в связи с нестабильностью их действия, токсичностью, рядом серьезных побочных эффектов. И лишь в России и странах СНГ они все еще применяются в связи с тем, что до недавнего времени в арсенале отечественной фармации не было современных стандартизированных кумаринов — варфарина и аценокумарола.

Варфарин зарегистрирован в Фармкомитете РФ лишь в конце 2001 года и в настоящее время уже широко представлен на отечественном фармацевтическом рынке. Это не означает, что данный препарат является новым и недостаточно изученным, поскольку за рубежом он уже несколько десятков лет широко применяется в профилактике и лечении тромбозов, испытан во множестве многоцентровых рандомизированных исследований, проведенных на многих сотнях больных, показал себя лучшим из препаратов данной группы. В настоящее время варфарин повсеместно вытеснил из применения в медицинской практике все другие АНД, но его широкое внедрение в практику невозможно без создания системы лабораторного мониторирования его действия, правильного подбора доз препарата.

Практически важно разделять АНД на высококумулирующие с большой продолжительностью последействия (синкумар, дикумарин), препараты со средними кумулятивными свойствами (пелентан, неодикумарин) и быстродействующие (через 10-12 ч. после начала приема) с коротким (около двух суток) последействием. К числу последних относится варфарин, в связи с чем его антитромботический эффект наступает раньше, чем при назначении других кумаринов, а осложнения после отмены или снижения дозы препарата устраняются быстрее.

Механизмы действия АНД на систему гемостаза

Главный механизм действия АНД состоит в блокаде конечного этапа синтеза (гамма-карбоксилирования) в клетках печени витамин К-зависимых факторов свертывания крови - факторов VII, X, IX и II (протромбина), а также (в меньшей степени и в непрогрессирующей форме) двух антикоагулянтов - белков С и S.

Эти препараты действуют как конкурентные ингибиторы витамин К-редуктазы и витамин К-эпоксид редуктазы, ограничивают включение активной формы витамина К в биосинтез факторов свертывания. Под влиянием АНД образуются неактивные белковые молекулы факторов VII, X, IX и II, не участвующие в процессе свертывания крови. В результате этого возникает гипокоагуляция, препятствующая образованию тромбина, развитию и прогрессированию тромбоэмболии.

Скорость снижения активности всех четырех факторов свертывания под влиянием АНД неодинакова. Первым снижается фактор VII, полужизнь которого в плазме равна 2-4 часам, затем факторы IX и X, период полужизни которых составляет около 48 часов, и последним — протромбин (фактор II), примерно через 4 суток после начала приема препарата.

В том же порядке происходит и восстановление уровня факторов после отмены антикоагулянтов: быстро нормализуется фактор VII, позже - факторы IX и X, а затем (через несколько дней) - протромбин.

В исследованиях последних лет установлено, что для получения наиболее выраженного антитромботического эффекта первостепенное значение имеет именно снижение содержания в плазме протромбина. Поэтому при переводе больного с введений гепарина или НМГ на поддерживающую терапию или профилактику варфарином последний важно назначать за 4-5 дней до отмены гепаринов. Иначе говоря, при таком переводе больного с препаратов гепариновой группы на АНД в течение первых 4-5 дней больной должен получать их одновременно. Если же варфарин назначается вслед за отменой гепаринов, создается промежуток времени, когда больной остается вне воздействия антикоагулянтов, и в это время может происходить усиление тромботического процесса. Поэтому назначение АНД без наслоения их приема на продолжающиеся введения гепаринов является грубой тактической ошибкой, чреватой серьезными осложнениями.

В отличие от этого, при необходимости перевода больного с приема варфарина на введение гепаринов, пентасахаридров или других антикоагулянтов прямого действия необходимо раньше отменить АНД, а затем лишь через 2-3 суток начать инъекции последних. Наш опыт консультирования больных показывает, что эти правила лечащими врачами, к сожалению, часто не соблюдаются.

Представлялось важным также выяснить, в какой степени антикоагулянтный эффект АНД может ослабляться ингибирующим действием этих препаратов на синтез важнейшего физиологического антикоагулянта — белка С. В литературе четкого ответа на этот вопрос мы не нашли, что заставило нас провести исследование динамики содержания в плазме белка С в процессе приема больными варфарина.

Выяснилось, что выраженное снижение активности белка С наступает на начальном этапе приема АНД и совпадает с депрессией фактора VII, после чего происходит стабилизация активности этого антикоагулянта без его дальнейшего снижения или даже с частичным нарастанием его уровня в крови, тогда как депрессия факторов свертывания, определяемая протромбиновым тестом, продолжается. Эти данные, характеризующие динамику белка С в процессе приема АНД, представлены на рис. 1.

Вместе с тем, учитывая ингибирующее действие АНД на продукцию в организме белков С и S, следует воздерживаться от назначения этих препаратов при тромбофилиях, обусловленных дефицитом указанных антикоагулянтов, а также при остром и подостром ДВС синдроме, при котором уровень белка С может снижаться до очень низких цифр (З.С. Баркаган, 1992, 1997).

Показания к применению АНД

Применение АНД показано при необходимости длительной и непрерывной антикоагулянтной профилактики или терапии, в частности, при наличии или угрозе рецидивирующих венозных тромбозов и ТЭЛА, в особенности при высоких илеофеморальных тромбозах и тромбозах вен таза.

Беспрерывное длительное применение варфарина показано при пароксизмальной или постоянной мерцательной аритмии, особенно атеросклеротического генеза, и в случаях наличия внутрисердечного тромбоза, высокой угрозе эмболических мозговых инсультов.

Многолетний прием кумаринов показан также при трансплантации клапанов сердца и при всех других ситуациях, когда необходима пролонгированная (в течение месяцев и лет) либо пожизненная антитромботическая терапия, в том числе при многих наследственных или приобретенных тромбофилиях - дефиците антитромбина III, антифосфолипидном синдроме и др. (см. выше таблица 1).

У онкологических больных в послеоперационном периоде и во время последующей химиотерапии вслед за начальным применением в течение 5-10 дней низкомолекулярных гепаринов (фраксипарина, фрагмина и др.) либо пентасахаридов (арикстра) необходим переход на пролонгированный в течение 3-12 месяцев прием варфарина, что не только предупреждает рецидивы тромбозов и тромбоэмболии, но ослабляет ангиогенез в опухолях и возможное метастазирование последних, способствует удлинению сроков жизни больных (Bona et al., 1995, 1997; Prandoni, 1997; Agnes, 2001; Peternel et al., 2001 и др.).

Аналогичное пролонгированное (не менее 3 месяцев) применение АНД вслед за начальным использованием гепаринов или, что еще лучше, пентасахаридов показано у ортопедических больных после пластики суставов конечностей, при лечении переломов костей, а также у обездвиженных больных.

Длительное применение варфарина в комплексе с селективными β-блокаторами показано также при гипертрофической миокардиопатии, поскольку тромбоэмболии наряду с прогрессирующей сердечной недостаточностью являются главным осложнением этого заболевания.

В комплексной терапии острого инфаркта миокарда варфарин вместе с малыми дозами аспирина (75-160 мг/сутки) или более широко действующими антиагрегантами (тиклопидин, плавике) может назначаться вслед за тромболитиками и/или после начальных введений НМГ и пентасахаридов (арикстра). С этой же целью указанная терапия используется вслед за ангиопластикой и шунтированием сосудов.

Таблица 2. Основные показания к пролонгированному применению варфарина. Необходимость пролонгирования антикоагулянтной профилактики и терапии у больных с высоким риском тромбоэмболии в ортопедии и онкологической практике (до 3-12 месяцев и стойкой ликвидации тромбинемии) при тромбофилиях при тромбозах глубоких вен, особенно рецидивирующих, венозной недостаточности и высоком риске ТЭЛА и ее рецидивов при длительной катетеризации сосудов Пожизненно при пароксизмальной и постоянной мерцательной аритмии склеротического генеза при дилятационной миокардиопатии после комиссуротомии, особенно при наличии мерцательной аритмии после протезирования клапанов сердца при коронарной недостаточности (ОИМ) в комплексе с аспирином (до 160 мг/сутки) или плавиксом (75-37 мг/сутки) Периодически после эндоваскулярных манипуляций — тромбартериоэктомии, установки кавафильтра (до ликвидации тромбинемии) после перенесенного инфаркта миокарда и шунтирования (в сочетании с аспирином — 75 мг/день) Примечание: при многих из перечисленных ситуаций варфарин назначается вслед за начальным применением гепарина, НМГ или пентасахаридов.

Преимуществами использования варфарина для длительной профилактики тромбоэмболии является возможность приема препарата в таблетках внутрь после выписки больного из стационара (в амбулаторных и домашних условиях), несравненно большая простота и экономичность его применения по сравнению с гепарином, НМГ, пентасахаридами и другими антикоагулянтами.

Вместе с тем применение варфарина требует правильного систематического контроля за его дозировкой, что необходимо как для подгонки и поддерживания нужной дозы препарата, так и для того, чтобы не было его передозировки и развития геморрагических осложнений либо, наоборот, получения недостаточной гипокоагуляции.

Противопоказания и осложнения при применении АНД

Варфарин противопоказан в первой трети беременности, поскольку блокируя ферменты, участвующие в образовании у плода костной ткани, он может стать причиной развития дефектов лицевой части черепа — ее уплощения, провала носа и др. Перед родами также следует прерывать его прием из-за возможности развития послеродового кровотечения.

Строго противопоказано назначение кумаринов новорожденным, особенно в первые две недели их жизни, поскольку для периода новорожденности характерно "физиологическое" снижение до 30% и более содержания в крови витамин К-зависимых факторов свертывания. Это нарушение служит главной причиной развития геморрагической болезни новорожденных.

Противопоказан варфарин и при тяжелых заболеваниях печени — острых гепатитах и циррозах этого органа.

Не должны применяться АНД (в отличие от гепаринов) при остром и подостром ДВС синдроме любого происхождения (особенно инфекционно-септического), поскольку для этого синдрома характерно снижение уровня в плазме белков С и S, синтез которых ингибируется непрямыми антикоагулянтами (3.С. Баркаган, 1992, 1997).

Назначение варфарина противопоказано при недавно перенесенном (за 6 месяцев до начала лечения) геморрагическом инсульте, а также при недавних желудочно-кишечных кровотечениях, особенно повторяющихся, и при гематурии.

Следует учитывать, что геморрагические осложнения часто связаны не с относительно высокими дозами АНД, а с тем, что у больного был недостаточно собран соответствующий анамнез и что не были учтены имевшиеся до этого эпизоды желудочно-кишечных или почечных кровотечений.

Все геморрагические осложнения антикоагулянтной терапии подразделяются, согласно нашим данным (З.С. Баркаган, 1980, 1988), а также многоцентровым исследованиям (Fihn и соавт., 1993) и VI АССР Американскому консенсусу (2000), на следующие группы:

1. минимальные, куда включаются микрогематурия, появление петехий и синячков на травмируемых одеждой, мочалкой или манжетой для измерения АД участках кожи, положительная проба Кончаловского-Румпель-Леедо;
2. малые — более выраженная синячковость, видимая на глаз гематурия (окраска мочи в розовый цвет), умеренные носовые кровотечения без анемизации;
3. большие, характеризующиеся обильными геморрагиями — профузными желудочно-кишечными, почечными (нередко с коликой и отхождением сгустков крови) или носовыми кровотечениями, ретроперитонеальными и внутричерепными кровоизлияниями, требующими срочной госпитализации больных и интенсивной терапии.

По данным обширных рандомизированных, многоцентровых и ретроспективных исследований, обобщенных в материалах VI АССР Американского консенсуса по антитромботической терапии (2000) и в Chest (2001), при правильно налаженном лабораторном контроле частота минимальной и малой кровоточивости при терапевтическом применении варфарина в прошлом составляла около 4%, а в наши дни в связи со снижением применяемых доз препарата и улучшением контроля — до 1-2%, а больших геморрагии - лишь 0,1%.

С осторожностью и в меньших дозах препарат должен применяться у стариков старше 70-75 лет. Лабораторный контроль за действием препарата у лиц преклонного возраста должен производиться чаще, чем при аналогичных ситуациях у более молодых людей.

Убедительных данных о том, что в старческом возрасте частота геморрагических осложнений при приеме варфарина выше, чем у людей среднего возраста, в литературе нет, но следует учитывать, что элиминация кумаринов из крови у стариков замедлена, поэтому у них МНО следует поддерживать на уровне 1,4-1,7.

Из других осложнений, изредка возникающих под влиянием кумаринов, заслуживают упоминания кожные некрозы, развитие которых наблюдается обычно между третьим и восьмым днями приема препарата. Это осложнение связано с избыточной депрессией протеина С в первые дни приема варфарина, вследствие чего тромбируются микрососуды в коже. Такое осложнение обычно возникает у людей с нераспознанным наследственным дефицитом этого антикоагулянта. Оно требует прекращения приема варфарина и трансфузий cвежезамороженной плазмы либо внутривенных введений концентрата протеина С.

Подбор доз варфарина и необходимая периодичность контроля за показаниями ПТ

Анализ ряда больших многоцентровых исследований, проведенных в последние годы, показал, что противотромботическая эффективность кумаринов примерно одинакова при поддержании МНО (INR) в пределах 2,0-3,0 и при повышении этого индекса до 3,5-4,5, но при последних цифрах существенно возрастает число и тяжесть геморрагических осложнений (J.Ansell et al., 2001; J.Hirsh et al., 2001 и др.). Более того, у онкологических больных и в старческом возрасте эффект варфарина бывает достаточным даже при поддержании МНО на уровне 1,4-1,7. Все это привело к пересмотру прежних рекомендаций проводить более интенсивную антикоагулянтную терапию, главным недостатком которой является риск развития геморрагии и то, что большие дозы кумаринов на начальном этапе их применения вызывают выраженное снижение уровня в крови важнейшего физиологического антикоагулянта — протеина С.

Аналогичные данные получены и при назначении разных начальных доз кумаринов. Оказалось, что начальные дозы 5 мг/сутки и 10 мг/сутки в одинаковой степени эффективны, но вторая доза чаще провоцирует геморрагические осложнения (Harrison et al., 1997; J.Hirsh et al., 2001). Все это привело к тому, что начальное применение варфарина в случаях, где к нему нет противопоказаний, проводится назначением больным этого препарата в дозе 5 мг/сутки. Дальнейшая корректировка дозы проводится по учету динамики МНО, которое в подавляющем большинстве клинических ситуаций должно поддерживаться в интервале 2,0-3,0, а в ряде случаев - на уровне 1,4-2,0.

Менее одинаково отвечают разные исследователи на вопрос, какова должна быть частота исследований ПТ у больных, принимающих варфарин. На раннем этапе приема этих препаратов (в течение первых 5-7 дней) мы, как и многие другие авторы, рекомендуем повторять эти исследования ежедневно или через день. Если при этом выясняется, что МНО чрезмерно повысилось, дозу варфарина временно снижают. Если же сдвиг МНО недостаточен, то эту дозу соответственно временно повышают.

После стабилизации МНО на нужном уровне частоту выполнения ПТ уменьшают до 2 раз в неделю, затем - до одного раза в неделю и реже, впоследствии - до одного раза в 2-3 недели или в месяц.

Нужно сказать, что рекомендации разных групп исследователей о необходимой частоте выполнения ПТ в процессе применения варфарина весьма неоднородны и варьируют в очень больших пределах. Вместе с тем в настоящее время эти противоречия в значительной степени утратили актуальность, поскольку упрощение методики такого контроля, в частности, переход с исследования плазмы на определения ПТ в "капиллярной" крови, а также внедрение в практику современных методов мониторинга показаний ПТ, позволяют сделать такой контроль столь же повседневным, как и определение сахара в крови у диабетиков, а сами определения более информативными и точными.

Вместе с тем необходимо подчеркнуть, что широкое внедрение в практику профилактики и лечения тромбоэмболии варфарином невозможно без систематического контроля за показаниями ПТ. Это связано с тем, что под влиянием различных условий питания, качественного состава пищи, а также вследствие одновременного приема других лекарственных средств, может происходить существенное ослабление или, наоборот, усиление действия кумаринов на содержание в крови витамин К-зависимых факторов свертывания и показаний ПТ. В результате этого случаются либо снижение МНО до величин, не предотвращающих тромбообразование, либо чрезмерное его повышение с угрозой возникновения геморрагических осложнений.

Пищевые и лекарственные воздействия на эффекты кумаринов

Употребление пищевых продуктов с повышенным содержанием витамина К может значительно ослаблять антикоагулянтное действие кумаринов. В особенно большом количестве витамин К содержится, как известно, в растительной пище, особенно в зеленых овощах и фруктах. Поэтому при преобладании в рационе растительной пищи (у вегетарианцев, у людей, использующих специальные диеты и пищевые добавки, в том числе и для похудания) эффект варфарина может быть ослабленным, что должен учитывать лечащий врач, проводящий антикоагулянтную терапию.

Точно так же при лечении кумаринами следует избегать приема поливитаминов, в состав которых входит витамин К. В отличие от этого, авокадо в больших количествах ослабляет действие кумаринов.

Данные о влиянии алкоголя на эффекты кумаринов неоднородны. При нормальной функции печени умеренное количество алкоголя существенно не влияет на антикоагулянтное действие АНД, но при развитии алкогольного поражения печени или при заболеваниях этого органа гипокоагуляционное действие кумаринов может потенцироваться.

В таблице 3 перечислены лекарственные средства, которые усиливают или, наоборот, ослабляют действие АНД. При подборе доз и мониторинге эффектов этих препаратов лечащий врач и врач-лаборант должны учитывать эти воздействия, отмечать их в истории болезни или в карте больного.

Среди межлекарственного взаимодействия особая роль принадлежит антибиотикам, которые подавляют образование витамина К₂ кишечными бактериями и (второе и третье поколение цефалоспоринов) блокируют цикл витамина К.

Известно, что при инфаркте миокарда и нестабильной стенокардии антикоагулянтную терапию сочетают с приемом малых доз аспирина (75-160 мг/сутки) и/или плавикса (37-75 мг/сутки). Такие сочетания безопасны, поскольку аспирин потенцирует действие варфарина лишь в дозах, превышающих 1,5 г в сутки.

Таблица 3. Влияние различных лекарственных средств на антикоагулянтное действие кумаринов
Усиливают действие кумаринов	Ослабляют действие кумаринов	Не влияют
Амиодарон (кордарон), анаболические гормоны, циметидин, клофибрат, эритро-мицин, метронидазол, изониазид, фенилбутазон, пироксикам, пропранолол, сульфиниразон, ациситомифен, ципрофлоксацин, дисульфарм, хинидин, тамоксифен, тетрациклины, аспирин, левастатин, офлоксацин, индометацин	Витамин К, барбитураты, холестирамин, гризеофульвин, рифампицин, продукты энтерального питания, азотиаприн, диклоксацилин, циклоспорин	Алкоголь, антациды, атенолол, эноксатин, фамотидин, метопролол, напроксен, низатифен, ранитидин, ибупрофен, дилтиазен, ванкомицин, табак (никотин)

При воздействии перечисленных выше пищевых продуктов, добавок и лекарственных средств контроль за показаниями ПТ должен проводиться чаще.

Методика перевода больного с введений препаратов гепарина на прием варфарина

В настоящее время наиболее принятой методикой ранней профилактики и терапии тромбоэмболии, в том числе и в послеоперационном периоде, является подкожное введение обычного или одного из низкомолекулярных гепаринов, а в последние годы пентасахаридов (пентатлон, арикстра), намного превосходящих действие клексана и других НМГ. Однако длительное применение этих средств, особенно после выписки больных из стационара, затруднительно и нерентабельно, связано с большими финансовыми затратами и трудностями применения прямых антикоагулянтов на дому.

Между тем у многих больных, особенно онкологического и ортопедического профиля, а также у обездвиженных пациентов и у лиц с мерцательной аритмией и перенесших операции на сердце, необходима многомесячная профилактика антикоагулянтами.

В этих условиях целесообразен перевод больного с антикоагулянтов прямого действия на прием варфарина. Обычно такой перевод больных начинают через 6-10 дней после начальной фазы применения гепаринов. Произвести такой перевод больного с гепаринов на варфарин нетрудно, поскольку гепарины, включая НМГ, почти совершенно не влияют на показания ПТ. Учитывая же то, что варфарин не сразу проявляет свое антикоагулянтное действие, в первые 4-5 дней больные должны его принимать (обычно по 5 мг/сутки) одновременно с продолжающимися введениями гепаринов или пентасахаридов.

При этом ежедневно контролируют ПТ.

Как только величина МНО в этом тесте достигает 2,0-2,5, одновременные введения антикоагулянтов прямого действия прекращают и больного оставляют на варфариновой профилактике или терапии. Затем после стабилизации МНО на нужном уровне постепенно переходят на более редкое определение показаний ПТ.

Организация мониторинга применения кумаринов

В настоящее время применяются следующие два вида контроля за действием АНД.

1. Организация контрольных лабораторий для мониторинга эффектов кумаринов у больных, длительно принимающих эти препараты. Как уже указывалось выше, преимущество здесь отдается оснащению таких лабораторий портативными коагулометрами механического типа, позволяющими определять показания ПТ в полученной из прокола пальца "капиллярной" крови. Такие определения намного менее травматичны для больных, более просты и оперативны, менее затраты и позволяют ежедневно обследовать большее число больных. Кроме того, многие современные коагулометры компьютеризируются и выдают на табло не протромбиновое время в секундах, а сразу в МНО, что освобождает врача от проведения расчетов, в которых могут быть допущены ошибки. С этой же целью используются стандартные таблицы для перевода протромбинового времени в МНО при разной чувствительности тромбопластинов.

   В Российской Федерации первая сеть контрольных лабораторий для мониторинга АНД, насколько нам известно, организована в Алтайском крае. Размещение таких лабораторий привязывается к крупным специализированным, городским и межрайонным ЛПУ с тем, чтобы они могли обслужить наибольшее число как стационарных, так и амбулаторных больных.

   Расчетами установлено, что организация и оснащение таких лабораторий с лихвой окупается той экономией средств, которая достигается ранним переводом больных с дорогостоящих антикоагулянтов прямого действия на прием значительно более дешевых кумаринов. Кроме того, последние пока незаменимы для пролонгированной или пожизненной антикоагулянтной профилактики и терапии, что важно для сохранения жизни и здоровья многих пациентов сосудистого, кардиологического, ортопедического и онкологического профиля.

   Для организации мониторинга важен правильный подбор коагулометров. По результатам исследований нашей лаборатории из коагулометров, хорошо адаптированных к исследованию как плазмы, так и "капиллярной" крови, наиболее пригоден, удобен в эксплуатации и экономически более доступен двухканальный "Тромбостат-2" (Германия). Этот прибор используется нами без сбоев в течение последних 10 лет, и к нему адаптированы все отечественные реактивы для определения ПТ, АПТВ и других параметров коагулограммы.

2. В последние годы в ряде стран (Германии, Норвегии, Швеции и др.) под эгидой контрольных лабораторий внедряется система самоконтроля больными результатов ПТ. Для этого выпускается ряд компьютеризированных портативных коагулометров, оснащаемых диагностическими стрипами, пользуясь которыми больной может самостоятельно в домашних условиях определять показания ПТ в МНО.

   Стоимость таких портативных коагулометров для самоконтроля составляет около 1000-1500 долларов США, а каждого анализа - дополнительно около 2-3 долларов. По понятным причинами в наших условиях использование системы самоконтроля за действием варфарина в широком масштабе пока малодоступно.

Осложнения, вызываемые передозировкой кумаринов.
Методы их устранения

Главными осложнениями, вызываемыми АНД, являются кровотечения. Как указывалось выше, они могут быть связаны либо с невыявленной сопутствующей патологией (наличием эрозий и язв в желудке и кишечнике, высоким АД и перенесенными в недавнем прошлом инсультами, аномалиями фактора IX и т.д.), либо с передозировкой варфарина.

Частой причиной неправильного дозирования варфарина, как и других лекарственных препаратов, служит забывчивость больных, вследствие чего они либо пропускают очередной прием препарата — и тогда МНО снижается, либо принимают дополнительно лишнюю дозу его, запамятовав, что ранее уже приняли таблетку препарата. Во избежание таких ошибок следует рекомендовать больному заранее расфасовывать таблетки в коробочках, имеющих маркировку по дням недели.

Риск геморрагии неуклонно возрастает по мере увеличения МНО: при цифрах менее 2,5 они крайне редки, при уровне от 2,5 до 3,0 — редки и обычно минимальны. Поэтому цель мониторирования — поддерживать МНО ниже 3,0-3,5. При превышении этих цифр доза варфарина должна быть снижена и контроль за уровнем МНО необходимо усилить, а больных более тщательно проверять на наличие симптомов кровоточивости и эритроцитов в моче.

При снижении МНО ниже намеченного уровня прибегают к дробному назначению дополнительных доз варфарина. Целесообразно ступенеобразное повышение дозы, например, по 0,12 мг, ежедневно (при очень низком уровне МНО) или через день до достижения необходимого параметра этого индекса.

При повышении МНО до 4,0-4,5 и в случае отсутствия каких-либо геморрагических проявлений делают перерыв в приеме варфарина под контролем ПТ на 1-2 дня, до возврата МНО к нужному уровню.

При повышении МНО более 5,0 наряду с временной отменой варфарина одновременно назначают прием внутрь или в инъекциях препарат витамина К по 1-2 мг/сутки до возвращения МНО к необходимому терапевтическому уровню. Часто для этого достаточен однократный прием внутрь 1,0 мг витамина К.

Если при повышенных цифрах МНО у больного отмечаются серьезные геморрагические проявления, то его необходимо немедленно временно госпитализировать, отменить прием варфарина, вводить внутривенно или внутрь витамин К. При больших кровотечениях выполняются также трансфузии свежезамороженной плазмы по 500-800 мл в сутки. При кровотечениях, вызванных варфарином при невысоком МНО (около 3,5), следует думать либо о наличии аномалии фактора IX, либо о нераспознанном другом заболевании, предрасполагающем к кровотечениям (язвенной болезни, эрозивного гастрита и др.).

Аномалия фактора IX легко подтверждается или, наоборот, исключается определением АПТВ. В этом случае для купирования кровотечений необходимы трансфузии свежезамороженной плазмы (не менее 800 мл в первый день и по 500 мл в последующие дни до момента нормализации АПТВ). Еще более эффективны при такой ситуации внутривенные введения очищенных фирменных концентратов фактора IX.

При кровотечениях, обусловленных не выявленными ранее болезнями желудка и кишечника, наряду с временной отменой варфарина проводят соответствующую патогенетическую терапию этих заболеваний, назначают прием внутрь или в виде локальных орошений аминокапроновую кислоту.

В целом нужно отметить, что при правильно организованном лабораторном контроле геморрагические осложнения крайне редки при длительном приеме кумаринов и поддержании МНО ниже 3,0 и в большинстве своем ограничиваются минимальными или малыми проявлениями.

Перерывы в терапии кумаринами

Такие перерывы нужны в периоды проведения хирургических и инвазивных вмешательств, спинальной анестезии, до и сразу же после родов. Нормализация показаний ПТ после отмены препарата происходит за 5-6 дней. При необходимости более быстрой коррекции показаний ПТ одновременно с отменой варфарина назначают прием внутрь препаратов витамина К в небольших дозах.

Удаление зубов, как правило, на требует отмены или снижения дозы варфарина. Полоскания рта 5% аминокапроновой кислотой в таких случаях достаточны для ослабления кровоточивости.

При прекращении приема варфарина показания ПТ полностью нормализуются через 4-6 дней. Если необходима более быстрая коррекция, то больному назначают внутрь один из препаратов витамина К, что нормализует ПТ за 24-36 часов.

Феномен резистентности к кумаринам

В крайне редких случаях встречаются субъекты с генетически обусловленной высокой резистентностью к кумаринам (З.С. Баркаган и др.,1995; O'Reilly R.A. et al., 1983; Alving et al., 1985). В таких ситуациях приходится назначать в 5-20 раз большую дозу варфарина, чем обычно. Эту патологию связывают с нарушениями в печени сродства клеточных рецепторов к кумаринам.

Использование варфарина при лечении больных с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией

У 1-3% больных, получающих нефракционированный или низкомолекулярный гепарины (клексан и др.), на 6-14 день введения этих препаратов возникает тромбоцитопения, которая в 30% случаев осложняется тромбозами артерий и вен, приводящих нередко к развитию гангрен конечностей и к другим тяжелым осложнениям. Этот синдром настолько грозен и опасен, что его появление требует немедленной отмены гепаринотерапии. В этих условиях больным назначают с целью продолжения антикоагулянтной терапии препараты гирудина, а при отсутствии последних - варфарин в дозах, поддерживающих МНО в пределах 1,5-2,0, но не выше. Дальнейшая проверка должна показать, насколько эффективен такой терапевтический маневр, поскольку наблюдения за эффектом кумаринов при гепарин-индуцированной тромбоцитопении пока единичны.

Применение АНД при беременности и кормлении грудью

Выше уже указывалось, что в первые месяцы беременности и перед родами прием кумаринов нежелателен, поскольку эти препараты могут вызывать аномалии скелета, в частности, лицевого черепа, у плода и усиливать кровопотерю в родах. В середине же беременности варфарин успешно применяется с целью купирования тромбозов.

Не противопоказан варфарин и матерям, кормящим ребенка грудью, поскольку в грудное молоко кумарины не попадают и в нем лишь обнаруживаются безвредные метаболиты этих веществ (Т.М. Hyers et al., 2001).

Список литературы [показать]