![]() |
Островок здоровья
|
|||||||||||||
![]() |
||||||||||||||
![]() |
||||||||||||||
|
записная книжка врача акушера-гинеколога Маркун Татьяны Андреевны
|
|||||||||||||
![]() |
||||||||||||||
![]() |
||||||||||||||
![]() Диагностика и лечение узелкового полиартериита О.Г. КРИВОШЕЕВ,
Термином "узелковый полиартериит" (УП) принято обозначать острый или подострый системный васкулит с преимущественным поражением артерий среднего калибра, клинически проявляющийся быстро прогрессирующим воспалительным и ишемическим поражением мягких тканей и внутренних органов. Чрезвычайно характерна ассоциация болезни с инфекцией вирусом гепатита В (HBV), хотя частота такой ассоциации неодинакова в разных регионах. В настоящее время HBV-ассоциированный УП рассматривается как казуистически редкое заболевание в странах с общим низким уровнем инфицированности населения HBV, например в США (за исключением Аляски). Во Франции частота HBV-ассоциированного УП по отношению ко всем зарегистрированным случаям этого системного васкулита за последние 20 лет снизилась с 34 до 8%, что связывают с активно проводимой вакцинацией населения против HBV-инфек-ции. Между тем в странах Азии, на Аляске и в России, где общая распространенность HBV-инфекции остается высокой, по-прежнему большинство случаев УП связано с инфицированием HBV. Так, по данным Е.Н. Семенковой (Клиника нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева, г. Москва), в России маркеры HBV-инфекции определяются у 78% больных УП. Болеют преимущественно лица молодого и среднего возраста, хотя иногда болезнь может развиваться и у пожилых; мужчины заболевают приблизительно вдвое чаще, чем женщины. Важнейшими клиническими проявлениями являются быстро прогрессирующая потеря массы тела (до 25—30 кг за 1—2 месяца) с нередким развитием далеко зашедшей кахексии, а также лихорадка, астения, артралгии и миалгии. Более специфическим, однако весьма редким признаком является поражение кожи и подкожной клетчатки с появлением характерных болезненных узелков (в их основе лежат аневризмы подкожных артерий), которые и дали название этой болезни. Однако в настоящее время кожные узелки обнаруживаются лишь у очень малого числа больных УП; как правило, они локализуются в области икроножных мышц, реже — в области мышц предплечий. Напротив, чрезвычайно частым признаком, возникающим у подавляющего большинства больных, является поражение периферической нервной системы — множественный асимметричный неврит с преобладанием моторных нарушений. Неврит связан с ишемическим поражением отдельных нервных стволов, обусловленным васкулитом vasa nervorum. Нередко на начальных этапах болезни неврит выходит на первый план в клинической картине, вызывая сильную боль (иногда требующую назначения наркотических анальгетиков) и обусловливая многообразные нарушения двигательной функции, а также трофические поражения мышц и кожи. Наиболее типично вовлечение в процесс n. radialis, n. medianus, n. ulnaris, n. peroneus profundus, n. peroneus supeificialis, n. tibialis. В случаях поражения нервных стволов верхних конечностей, как правило, возникает выраженная атрофия мышц в области thenar и hypothenar, а также межостных мышц. Чрезвычайно важной клинической чертой является асимметричный характер поражения (например, изолированный неврит лучевого нерва левой руки в сочетании с поражением локтевого или срединного нерва правой), что позволяет отличить множественный неврит, обусловленный системным васкулитом, от симметричной периферической нейропатии по типу "носков" и "перчаток", часто развивающейся у больных сахарным диабетом или висцеральным алкоголизмом. Кроме того, для диабетической или алкогольной периферической нейропатии не характерны двигательные нарушения, тогда как периферический неврит в рамках УП почти неизменно вызывает моторные дисфункции. В более легких случаях речь может идти о нарушениях походки ("степпаж", "конская стопа"), слабости и нарушении координации движений пальцев рук с частичной утратой способности к самообслуживанию. В более тяжелых случаях возможен полный периферический тетрапарез. У малого числа больных возможно также поражение центральной нервной системы с вариабельной клинической картиной (неврологические дефицитарные нарушения, иногда деменция). Среди висцеральных поражений наиболее частым является поражение почек — ишемическая нефропатия с тяжелой артериальной гипертензией, нередко злокачественной, осложняющейся кровоизлияниями в сетчатку глаза и развитием слепоты, а также эпизодами острой левожелудочковой недостаточности с сердечной астмой и отеком легких. Часто наблюдается быстро прогрессирующее нарушение азотвыделительной функции почек. Как следствие, необходимость в проведении программного гемодиализа может возникнуть уже в течение первого года после начала болезни. Протеинурия, как правило, бывает незначительной, и нефротический синдром не развивается, хотя в отдельных наблюдениях все же отмечалось появление массивной протеинурии, генез которой, даже в тех редких случаях, когда проводилось морфологическое исследование почечной ткани, оставался неясен. Возможен разрыв аневризм внутрипочечных сосудов с массивным кровотечением, образованием обширных паранефральных гематом, требующих экстренного хирургического вмешательства. Более редким, но весьма характерным проявлением болезни являются орхит и эпидидимит. Поражение желудочно-кишечного тракта проявляется, как правило, абдоминалгиями с характерным усилением после приема пищи, в основе которых лежат ишемический энтерит и колит. Возможны перфорации кишечной стенки, желудочно-кишечные кровотечения, панкреатит и другие хирургические осложнения. Прогноз болезни при наличии абдоминальных осложнений всегда является серьезным; во многих случаях даже своевременно проведенное оперативное лечение не предотвращает смерть пациентов. У некоторых больных наблюдается поражение сердца, часто тяжелое, связанное со злокачественной артериальной гипертензией и(или) коронаритом. Возможно появление стенокардии, развитие острых коронарных синдромов, в т.ч. тяжелого, нередко фатального, инфаркта миокарда. Дифференциальная диагностика коронарита, обусловленного УП, и коронарного атеросклероза во многих ситуациях представляет собой чрезвычайно трудную терапевтическую задачу, в решении которой, к сожалению, не всегда помогают даже такие высокоточные инвазивные исследования, как контрастная коронарография. Особенностью клинического течения HBV-ассоциированного УП является крайне редкое поражение легких. Болезнь развивается всегда остро или подостро; первично хронические варианты течения не характерны. В случаях когда удавалось выявить источник инфекции и ориентировочное время инфицирования, оказывалось, что УП развивался в срок не позднее шести месяцев с момента развития инфекции. Первыми, как правило, появляются неспецифические признаки: похудение, лихорадка, астения, миалгии и артралгии. В течение последующих нескольких недель присоединяются множественный асимметричный неврит и(или) характерные висцеральные поражения. По данным французских исследователей, для HBV-ассоциированного УП характерна достоверно более высокая смертность больных в течение первого года болезни. В последующие годы показатели выживаемости в группе больных с наличием HBV-инфекции также оставались худшими, чем в группе больных УП без HBV-инфекции, однако различия утрачивали статистическую достоверность. Прогностически неблагоприятными считают следующие пять факторов: протеинурию свыше 1 г в сутки; почечную недостаточность с уровнем креатинина сыворотки крови выше 1,6 мг/дл (140 мкмоль/л); поражение сердца; тяжелое поражение желудочно-кишечного тракта (за исключением аппендицита или холецистита); поражение центральной нервной системы. В отсутствие названных факторов пятилетняя смертность не превышает 12%. При наличии одного фактора риска этот показатель возрастает до 26%. При сочетании двух факторов и более смертность больных за пять лет достигает 46%. Поздние рецидивы болезни возникают редко (с частотой не более 10%). Главными причинами смерти больных УП бывают осложнения злокачественной артериальной гипертензии, в первую очередь острые нарушения мозгового кровообращения и острая левожелудочковая недостаточность, а также прогрессирующая почечная недостаточность, мультивисцеральные поражения и хирургические осложнения ишемического энтерита и колита. В ряде случаев неблагоприятный исход может быть связан с инфарктом миокарда, возникающим как осложнение коронарита. Бактериальные инфекции (пневмония, сепсис и др.) возникают редко и в отличие от гранулематоза Вегенера при УП практически никогда не становятся причиной смерти больных. Диагностика HBV-ассоциированного УП, как и диагностика УП в целом, основывается на оценке клинической картины болезни и дополняется результатами ангиографического исследования и биопсии пораженных тканей (чаще всего проводится биопсия кожно-мышечного лоскута, биопсия n. suralis, реже — биопсия почки). Патогномоничным ангиографическим признаком болезни являются аневризмы артерий среднего калибра, в первую очередь висцеральных ветвей брюшной аорты, а также отсутствие контрастирования дистальных сегментов внутриорганных артерий и артериол (так называемый симптом обгоревшего дерева). В последние годы вместо ангиографического исследования, противопоказанного при наличии почечной недостаточности, нередко применяется ультразвуковая диагностика — цветное дуплексное картирование сосудов, однако диагностическая ценность этого неинвазивного метода (в сравнении с традиционной ангиографией) пока не установлена. При морфологическом исследовании выявляется интрамуральная и периваскулярная лимфогистиоцитарная инфильтрация артерий мышечного типа и артериол, иногда с примесью гранулоцитов; характерным признаком также является фибриноидный некроз стенки сосуда, что позволяет относить УП к числу так называемых некротизируюших васкулитов. Обнаружение у пациентов с клинической картиной УП маркеров HBV-инфекции рассматривается как самостоятельный важный критерий диагноза, позволяющий в части случаев обойтись без проведения инвазивных диагностических процедур. Такой подход, однако, не применим к сравнительно редкому HCV-ассоциированному УП, трудно отличимому от криоглобулинемического васкулита и требующему по этой причине обязательной морфологической и(или) ангиографической верификации. Лечение УП представляет трудную задачу. В настоящее время нет научных доказательств преимуществ того или иного терапевтического подхода, которые были бы получены в соответствии с современными стандартами — в контролированных клинических испытаниях. Причиной отсутствия таких работ является большая редкость заболевания в Северной Америке и Западой Европе (где вообще низок уровень заболеваемости гепатитом В), а также проблемы стандартизации протокола лечения. В связи с характерным для УП быстрым темпом прогрессирования разные пациенты, в зависимости от сроков установления диагноза, к моменту начала лечения оказываются в заведомо неравных условиях, что диктует необходимость выработки индивидуального терапевтического плана для каждого больного. Кроме того, поскольку УП остается тяжелой болезнью с высокой частотой серьезных осложнений и нередко плохим прогнозом, слепая рандомизация больных сопряжена с рядом труднопреодолимых этических проблем. По этим причинам тактика лечения УП основывается главным образом на эмпирическом опыте, полученном специалистами в отдельных центрах. HBV-ассоциированный УП стал первым системным воспалительным заболеванием, при котором была доказана этиологическая связь болезни с инфекционным агентом. Однако уже задолго до этого открытия, сделанного в начале 70-х гг. XX века, УП был хорошо известен как воспалительное заболевание, в патогенезе которого значительную роль играют иммунные комплексы. В связи с этим вполне логично, что в лечении УП, как и других системных воспалительных заболеваний, с конца 50-х гг. XX века использовались глюкокортикостероиды (ГКС), а несколько поздее — комбинация ГКС с цитостатическими иммуносупрессантами. Такой подход к лечению УП, в т.ч. и ассоциированного с HBV-инфекцией, доказал свою правомочность, поскольку позволил значительно снизить смертность при этом заболевании. Так, если в наиболее ранних сериях наблюдений, где проводилось лишь симптоматическое лечение, выживаемость больных находилась в пределах от 8 до 13%, то в результате активной иммуносупрессивной терапии этот показатель, по данным ряда авторов, повысился до 70—75%. Тем не менее с того времени, как была установлена инфекционная природа УП, классическая иммуносупрессивная терапия, основанная на концепции аутоиммунного генеза болезни, стала представляться менее оправданной. Имеются достаточно убедительные данные, свидетельствующие о том, что длительная иммуносупрессия способствует более активной репликации HBV. На этом основании было высказано предположение, что непрерывно возрастающая вирусная нагрузка в условиях продолжительной иммуносупрессивной терапии увеличивает риск поздних осложнений HBV-ассоциированного УП (в частности, повышает вероятность развития цирроза печени), что, несмотря на первоначально кажущуюся эффективность такого лечения, делает его стратегически невыигрышным. В начале 80-х гг. XX века французские исследователи предприняли первые попытки лечения HBV-ассоциированного УП без использования иммуносупрессивных препаратов. С этой целью в качестве главного метода лечения был использован плазмаферез. Обменное переливание плазмы, цель которого - удаление из кровотока избытка циркулирующих иммунных комплексов и провоспалительных медиаторов, является единственным доступным средством коррекции активного воспалительного процесса без прямого подавления функции иммунокомпетентных клеток и, следовательно, без угрозы потенцирования вирусной репликации. Авторы получили обнадеживающие результаты такого терапевтического подхода: у значительного числа больных HBV-ассоциированным УП в результате монотерапии сеансами плазмафереза было отмечено отчетливое клиническое улучшение состояния, и приблизительно в трети наблюдений была зафиксирована спонтанная сероконверсия HBsAg (исчезновение HBsAg и образование HBsAb), причем у некоторых больных сероконверсия возникала отсроченно — через год и более после завершения курса лечения. Возможность спонтанной сероконверсии авторы объясняют тем фактом, что в подавляющем большинстве случаев УП развивается как особая форма острой HBV-инфекции (своеобразный аналог преджелтушной стадии острого гепатита В), когда собственная иммунная система сохраняет достаточный потенциал для ограничения репликации вируса — при условии отказа от медикаментозной иммуносупрессии. Необходимо, однако, отметить, что уже в этих ранних исследованиях стала очевидной проблема сравнения результатов разных методов лечения, поскольку авторы использовали строгие критерии включения и исключения при формировании группы больных, которым была предложена монотерапия сеансами плазмафереза, наиболее тяжелые пациенты не вошли в эту группу. Последовательным продолжением стратегии отказа от продолжительной иммуносупрессивной терапии HBV-ассоциированного УП стало предложение комбинировать проведение сеансов плазмафереза с назначением противовирусных средств. Начиная с середины 80-х гг. XX века для лечения УП, ассоциированного с HBV-инфекцией, стали применять видарабин, позже интерферон-α2β, фамцикловир и в последние годы ламивудин. Как уже отмечено, до настоящего времени не опубликовано ни одного контролированного клинического исследования, в котором эффективность противовирусной терапии HBV-ассоциированного УП оценивалась бы в сравнении с традиционным иммуносупрессивным подходом к лечению. Тем не менее французские авторы, применяя для лечения таких пациентов названные противовирусные средства, неизменно получали хорошие результаты лечения с высокой частотой клинического улучшения, а также сероконверсии HBeAg (исчезновение HBeAg, образование НВеАЬ) и HBsAg. Используя для сравнения исторический контроль — больных HBV-ассоциированным УП, которым в период до 1985 г. проводилось лишь иммуносупрессивное лечение, — авторы приходят к заключению о значительном преимуществе противовирусной терапии. Так, десятилетняя выживаемость в группе больных, получавших противовирусное лечение, превысила 80%, а сероконверсия HBsAg наблюдалась более чем в 50% случаев. В то же время оказалось, что применение интерферона-α в комплексном лечении HBV-ассоциированного УП не всегда безопасно: в ряде наблюдений были отмечены парадоксальные реакции обострения болезни с нарастанием активности воспалительных реакций и усугублением тех или иных проявлений васкулита сразу же вслед за назначением интерферона-α, что вынуждало прекращать противовирусное лечение и возобновлять активную иммуносупрессивную терапию. Описано также развитие УП de novo после назначения интерферона-α больному с хроническим гепатитом С. Механизм таких нежелательных реакций в ответ на применение интерферона-α остается недостаточно ясен; наиболее вероятным их объяснением может быть неконтролируемая активация цитотоксических Т-лимфоцитов и NK-клеток. Угроза побочных явлений такого рода особенно велика при назначении интерферона-а больным с исходным поражением почек. В связи с этим некоторые авторы в подобных ситуациях отдают предпочтение противовирусным средствам, стимулирующее воздействие которых на иммунокомпетентные клетки выражено в меньшей степени, в частности, ламивудину. Предложенная в последние годы схема комбинированного иммуносупрессивного и противовирусного лечения HBV-ассоциированного УП с использованием ГКС, сеансов плазмафереза и ламивудина отражена в таблице.
Необходимо, однако, отметить, что рекомендуемое очень быстрое снижение дозы ГКС и их полная отмена возможны только при условии продолжения проведения полноценных сеансов плазмафереза. Если же по тем или иным причинам проведение плазмафереза с указанной частотой сеансов и(или) в необходимом объеме оказывается невозможным, может возникнуть необходимость в существенно более продолжительном применении высоких доз ГКС и в вынужденно более медленном темпе их отмены. Остается недостаточно ясным вопрос о возможности использования цитостатиков в начале лечения. По-видимому, назначение цитостатиков, прежде всего циклофосфамида, несмотря на все указанные выше нежелательные последствия их применения, все же может быть оправдано в отдельных ситуациях, когда речь идет об особенно тяжелом течении васкулита с висцеральными поражениями, представляющими непосредственную угрозу для жизни пациента. Об эффективности терапии свидетельствуют улучшение общего состояния больного, уменьшение выраженности и исчезновение клинических проявлений болезни, нормализация острофазовых показателей, нормализация или стабилизация функции почек. Вирусологическая ремиссия оценивается по исчезновению из сыворотки крови дезоксирибонуклеиновой кислоты HBV, сероконверсии HBeAg. Осложнения могут быть связаны как с иммуносупрессивной терапией, так и с противовирусным лечением, а также с проведением плазмафереза. Назначение ГКС и циклофосфамида способствует усилению репликации HBV и может быть причиной хронизации инфекции с развитием впоследствии прогрессирующего поражения печени. Возможно также тромбогенное действие высоких доз ГКС, способное провоцировать развитие острых сосудистых катастроф. Этому способствует неадекватный контроль объема циркулирующей крови с развитием гиповолемии и гемоконцентрации при проведении сеансов плазмафереза. Многократные трансфузии донорской плазмы после сеансов плазмафереза создают угрозу коинфекции другими вирусами, в т.ч. вирусом гепатита D. С применением ламивудина может быть связано развитие интерстициального нефрита, дополнительно усугубляющего поражение почек. Использование ламивудина без комбинации с другими противовирусными препаратами способно через несколько месяцев или лет индуцировать мутацию HBV с развитием резистентности к лечению; в то же время острый характер болезни и короткий в большинстве случаев анамнез вирусной инфекции позволяют сократить продолжительность лечения и уменьшить вероятность такой мутации. Помимо проблем, связанных с противовирусным лечением, существуют также нерешенные вопросы, касающиеся лечения артериальной гипертензии и сердечной недостаточности у больных УП. Артериальная гипертензия наблюдается у 95% больных, в подавляющем большинстве случаев характеризуется стабильно высокими цифрами артериального давления (АД), а приблизительно в трети наблюдений имеет признаки злокачественного течения. Смертность больных от висцеральных осложнений, в той или иной степени связанных с артериальной гипертензией (острое нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность), в совокупности составляет до 56% от общего числа летальных исходов и опережает по частоте все прочие причины смерти. Высокую частоту осложнений артериальной гипертензии и связанную с ними смертность можно объяснить несколькими причинами. Одной из главных причин является исключительно высокая активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, играющей главную роль в развитии гипертензии. Как было показано, у больных УП уровень ренина плазмы может быть повышен в 60 раз и более. В настоящее время известно, что активация этой гормональной системы помимо задержки натрия и воды (и, следовательно, развития артериальной гипертензии и гипергидратации) приводит к усилению процессов фиброза тканей и к торможению фибринолитической активности крови. Нельзя исключить, что именно гиперактивность ангиотензина и альдосте-рона лежит в основе чрезвычайно быстрого развития диффузных склеротических изменений в большинстве органов. Кроме того, острота развития высокой артериальной гипертензии в течение короткого отрезка времени существенно ограничивает возможности адаптации органов-мишеней к резкому повышению АД. Воспалительное поражение коронарных артерий с ишемией миокарда обусловливают нарушения как систолической, так и диастолической функции сердца и также ограничивают возможности адаптации левого желудочка к артериальной гипертензии. Уникальной чертой артериальной гипертензии при УП является тот факт, что резкое повышение АД происходит на фоне распространенного повреждения стенки периферических сосудов в большинстве органов либо вследствие активного воспаления, либо как результат склерозирования сосуда и формирования множественных аневризм. Наличие большого количества таких "слабых мест" в периферическом русле неизбежно приводит к высокой частоте локальных кровоизлияний во внутренних органах и к осложненному течению гипертензии даже в тех случаях, когда степень повышения АД относительно невелика. Наиболее оправданным является назначение больным УП с артериальной гипертензией ингибиторов ангиотензинпревра-щающего фермента (АПФ). Положительные результаты такого лечения отмечены уже в ранних работах, опубликованных в 80-х гг. XX века, и подтверждены в более поздних сериях наблюдений. Однако потенциальной угрозой назначения ингибиторов АПФ больным с ишемическим поражением почек, хорошо известной в настоящее время среди больных ишемической болезнью почек атеросклеротического генеза, является возможность развития острой почечной недостаточности. Риск острой почечной недостаточности после назначения этих препаратов больным УП, подтвержденный по крайней мере в одном наблюдении исследователями из Китая, побудил многих клиницистов в последние годы отказываться от назначения этой группы средств. Но попытки лечения больных УП другими современными антигипертензивными препаратами, как правило, оказываются недостаточно эффективными и не позволяют избежать серьезных осложнений артериальной гипертензии. В отличие от атеросклеротического поражения почечных артерий, где во многих случаях существует возможность хирургической коррекции стенотического поражения, у больных УП альтернативы медикаментозному лечению не существует в связи с тем, что основными стенозированными артериями являются сосуды среднего калибра (сегментарные и дуговые артерии), ангиопластика которых технически невозможна. В связи с этим все же представляется целесообразным включать ингибиторы АПФ в схему антигипертензивной терапии, однако лечение должно проводиться при строгом мониторировании функции почек. Опыт лечения артериальной гипертензии у больных с патофизиологически сходным состоянием — склеродер-мическим почечным кризом — показывает, что возможное в первые дни после назначения ингибиторов АПФ незначительное повышение уровня креатинина сыворотки крови может быть преходящим, и функция почек способна постепенно нормализоваться по мере продолжения антигипертензивного лечения. Принимая во внимание большую сложность терапии, необходимость быстрой и точной корректировки методов лечения и доз препаратов на фоне постоянного мониторинга функционального состояния жизненно важных органов, лечение больных УП целесообразно проводить в условиях крупных специализированных центров. Источник: Медицинский вестник № 12 (397), 04 апреля 2007 г.
|
Виртуальные консультации
На нашем форуме вы можете задать вопросы о проблемах своего здоровья, получить
поддержку и бесплатную профессиональную рекомендацию специалиста, найти новых знакомых и
поговорить на волнующие вас темы. Это позволит вам сделать собственный выбор на основании
полученных фактов.
Обратите внимание! Диагностика и лечение виртуально не проводятся! Обсуждаются только возможные пути сохранения вашего здоровья. Подробнее см. Правила форума
Последние сообщения
Реальные консультации Реальный консультативный прием ограничен. Ранее обращавшиеся пациенты могут найти меня по известным им реквизитам. Заметки на полях Нажми на картинку - Новости сайта Ссылки на внешние страницы
20.05.12
Уважаемые пользователи! Просьба сообщать о неработающих ссылках на внешние страницы, включая ссылки, не выводящие прямо на нужный материал,
запрашивающие оплату, требующие личные данные и т.д. Для оперативности вы можете сделать это через форму отзыва, размещенную на каждой странице.
Тема от 05.09.08 актуальна!
Остался неоцифрованным 3-й том МКБ. Желающие оказать помощь могут заявить об этом на нашем форуме 05.09.08
В настоящее время на сайте готовится полная HTML-версия МКБ-10 - Международной классификации болезней, 10-я редакция. Желающие принять участие могут заявить об этом на нашем форуме
25.04.08
|
![]() |
![]() |
Чтобы сообщить об ошибке на данной странице, выделите текст мышью и нажмите Ctrl+Enter.
Выделенный текст будет отправлен редактору сайта. |
![]() |
![]() |
Информация, представленная на данном сайте, предназначена исключительно для образовательных и научных целей,
не должна использоваться для самостоятельной диагностики и лечения, и не может служить заменой очной консультации врача. Администрация сайта не несёт ответственности за результаты, полученные в ходе самолечения с использованием справочного материала сайта Перепечатка материалов сайта разрешается при условии размещения активной ссылки на оригинальный материал. © 2008 blizzard. Все права защищены и охраняются законом. |
![]() |
![]() |